Воздействуя на кишечный белок, можно препятствовать поглощению жиров из пищи

Поглощение жиров из пищи — очень энергозатратный процесс. Каждый этап требует АТФ — активация жирных кислот, синтез триглицерида и транспорт хиломикронов через секреторный путь. Неясно, как энтероциты обеспечивают возросшую потребность в АТФ после поглощения жирной пищи. Исследователи из США показали, что важную роль играет белок тонкого кишечника ANKRD9.

ANKRD9 — высококонсервативный белок (на 85% похож у человека и мыши). Он принадлежит к большому семейству белков, содержащих множество анкириновых повторов, свернутых в соленоидоподобную структуру, известную как домен анкириновых повторов. Этот домен обычно задействован в белок-белковых взаимодействиях. Но известно об его функциях мало.

Чтобы узнать о ANKRD9 больше, авторы получили мышей с нокаутом Ankrd9. В экзон 3 этого гена вставили ген LacZ, который и детектировали в тканях (надежных антител к мышиному Ankrd9 нет). LacZ активнее всего экспрессировался в кишечнике, сердце и скелетных мышцах. То же ранее было показано для мРНК ANKRD9 человека. В этих тканях высока метаболическая активность, а энергетические потребности постоянно меняются.

Взрослые мыши Ankrd9-/- здоровы, однако уровень глюкозы в крови натощак у них ниже, чем у контролей, также у мышей меньше жировой ткани. Двумя основными источниками жира в организме являются хиломикроны, которые образуются в тонком кишечнике после усвоения жиров с пищей, и триглицериды, которые синтезируются, а затем высвобождаются в кровь печенью. У мышей с нокаутом уровни триглицеридов в крови и печени не отличались от контрольных, а вот в тонком кишечнике были в 8 раз выше, чем у контролей.

Длина и морфология кишечника у мышей Ankrd9-/- нормальная. У них также не была нарушена способность поглощать жирные кислоты или синтезировать триглицериды, но инициация синтеза триглицеридов может происходить с задержкой.

Нокаут Ankrd9 повлиял на локализацию и транспорт ApoB. У мышей дикого типа ApoB в энтероцитах концентрируется вблизи ядра. Через 15 минут после поглощения липидов ApoB выходит в цитозоль, а через 30 минут концентрируется около апикальной мембраны, через 60 — возле латеральной мембраны, через 90 состояние приходит в норму. У нокаутных мышей ApoB находится в везикулах, распределенных по клетке. При попадании жиров в организм происходят схожие процессы, но с задержкой.

ANKRD9 в клетках человека не взаимодействует с ApoB, но кластеризуется около цис-Гольджи и латеральной мембраны. Соответственно, нокаут Ankrd9 повлиял на морфологию аппарата Гольджи — тот стал крупнее.

Делеция Ankrd9 повлияла на уровни экспрессии 15 белков, вовлеченных в пуриновый гомеостаз, метаболизм глюкозы, транспорт липидов, транспорт белков, компоненты комплексов убиквитинлигазы. Наиболее значительные изменения наблюдались у белков, поддерживающих уровни нуклеотидов, и белков, транспортирующих липиды.

Нуклеотиды (АТФ и ГТФ) необходимы для нормального процессирования и перемещения хиломикронов. При нокауте Ankrd9 в энтероцитах было меньше АТФ и ГТФ (на 31% и 37% соответственно) по сравнению с контролями, АДФ и ГДФ было больше, а АМФ и ГМФ — столько же. При этом проблем с митохондриальным дыханием и гликолизом не было. Проблема была в дерегуляции пуринового биосинтеза. Уровни нуклеотидов возрастают после процессинга липидов в энтероцитах дикого типа, но не с нокаутом Ankrd9. У человека, по-видимому, ANKRD9 выполняет схожие функции.

У мышей с инактивированным Ankrd9 наблюдается значительное снижение количества жира в организме на нормальной диете. Фенотип может быть объяснен замедленной переработкой жира, приводящей к его задержке в кишечнике; высокой концентрацией Ankrd9 в сердце и скелетных мышцах, где потеря Ankrd9 может вызывать дефицит энергии, аналогичный кишечному. Наконец, удаление Ankrd9 значительно снизило уровни глюкозы в крови натощак (16 ч). Авторы считают, что было бы интересно выяснить, оказывает ли Ankrd9 такое же защитное действие на диете с высоким содержанием жиров и может ли временное изменение уровня Ankrd9 или образование комплексов во время приема еды обеспечить контроль над поглощением жиров из пищи.

Модифицированные адипоциты научились лишать раковую опухоль питательных веществ