Впервые найдены мутации гена MDFIC, вызывающие лимфатическую мальформацию

Лимфатическая мальформация (CCLA — central conducting lymphatic anomaly) — это врожденный порок развития лимфатических сосудов, при котором наблюдается их патологическое расширение. Изменениям при данном заболевании подвергаются крупные коллекторы лимфы, такие как грудной проток или млечная цистерна, а также лимфатические сосуды головы и шеи; у новорожденных в области шеи часто отмечается округлое образование. Такой порок часто приводит к внутриутробной или перинатальной смерти.

Генетические механизмы развития заболевания долгое время были неясны. Известно, что в основе патогенеза чаще всего лежит врожденная мутация в генах сигнального пути RAS/MAPK. Международная группа под руководством ученых из университета Южной Австралии обнаружила биаллельные патогенные формы гена MDFIC, кодирующего белки семейства MyoD, у семи пациентов из шести семей; у всех был диагноз «лимфатическая мальформация», среди проявлений болезни отмечались неиммунная водянка плода, плевральный и перикардиальный выпот и лимфедема. Секвенирование ДНК пациентов выявило миссенс-мутации, которые привели к сдвигу рамки считывания и возникновению преждевременного стоп-кодона.

Чтобы подтвердить роль мутаций MDFIC в развитии заболевания, исследователи проследили экспрессию и локализацию гена в органах мышиных эмбрионов. Гибридизация РНК in situ показала экспрессию MDFIC в развивающихся легких, почках, слюнных железах, а также в клапанах лимфатических и кровеносных сосудов. Затем геном мышей отредактировали с помощью CRISPR-Cas9, чтобы смоделировать схожую с человеческой мутацию в гене MDFIC. Для получения гомозигот провели обратное скрещивание полученных мышей с мышами дикого типа, а затем их потомков между собой. Перинатальная смертность гомозиготных мышей составила 100%, причем большинство умерло в течение тридцати дней после рождения.

Посмертное вскрытие показало, что у мышат сильно расширены лимфатические сосуды. Кроме того, был выявлен хилоторакс — скопление лимфы в плевральной полости, приводящее к серьезным нарушениям дыхания. У мышат также оказались дефектными створки клапанов. Именно эти изменения, по мнению ученых, приводят к нарушению тока лимфы, расширению сосудов и, как следствие, к другим осложнениям.

За счет каких механизмов мутации MDFIC нарушают развитие клапанов лимфатических сосудов? Проведя эксперименты in vitro, ученые сделали вывод: дефицит гена способствует увеличению активности интегрина В и снижает способность лимфатических эндотелиальных клеток к миграции.

Таким образом, новое исследование раскрывает генетические механизмы, вызывающие лимфатическую мальформацию: мутации в MDFIC нарушают развитие клапанного аппарата лимфатических сосудов. Выявление мутаций в данном гене имеет важное диагностическое значение. Авторы уверены, что дальнейшие исследования в этой области позволят разработать новые методы лечения.