Всего одна мутация вируса птичьего гриппа повысила его специфичность к клеткам человека

Первый высокопатогенный вирус птичьего гриппа (HPAI) H5N1 A/goose/Guangdong/1/1996 был зарегистрирован в 1996 году. С того момента вирусы подтипа H5 широко распространились в Европе, Африке, Северной Америке и Азии через перелетных птиц, что привело к появлению различных клад и субклад. В конце 2021 года в Северной Америке был обнаружен вирус птичьего гриппа A (H5N1, клада 2.3.4.4b), способный инфицировать различные виды птиц и млекопитающих — как морских, так и наземных, включая человека. В начале 2024 года в Техасе был зарегистрирован первый случай заражения человека вирусом A(H5N1) при тесном контакте с инфицированным крупным рогатым скотом. С того момента вирус обнаруживали по меньшей мере в 282 молочных стадах в 14 штатах США. Для него уже выявили способность к межвидовой передаче. Теперь риски распространения вируса в человеческой популяции оценили авторы статьи в Science.

Согласно информации, предоставленной Центром по контролю и профилактике заболеваний США (CDC), на октябрь 2024 года было зарегистрировано 15 случаев заражения людей высокопатогенным вирусом птичьего гриппа A(H5N1, клада 2.3.4.4b). Также за период с 2022 года в США было зафиксировано 17 случаев заражения людей подтипом H5, включая случаи, когда вирус 2.3.4.4b передавался от зараженных коров и домашней птицы. У заболевших наблюдались легкие респираторные симптомы и конъюнктивит. В настоящее время нет документально подтвержденных случаев передачи высокопатогенного вируса птичьего гриппа A(H5N1) от человека к человеку.

Передаче птичьих вирусов человеку препятствует рецепторная специфичность гемагглютинина, связывающего сиаловые кислоты — клеточные рецепторы вирусов гриппа. Гемагглютинин вирусов птичьего гриппа распознает «птичий тип» рецептора со связью α2-3 (Neu5Acα2-3Gal). Напротив, гемагглютинин человеческих вирусов распознает рецепторы «человеческого типа» — Neu5Acα2-6Gal. Приобретение вирусом специфичности к человеческим сиаловым кислотам важно для передачи от человека к человеку, и это один из ключевых факторов, которые CDC учитывает при оценке риска пандемии при появлении нового штамма.

Подобное уже наблюдалось во время пандемий гриппа 1918, 1957, 1968 и 2009 годов. В эти периоды вирусы гриппа приобретали мутации, влияющие на их специфичность. Например, в 1918 и 2009 году вирусы H1N1, передающиеся человеку, несли замену Glu¹⁹⁰Asp, которая обеспечивала двойную специфичность — к рецепторам как птичьего типа, так и человеческого. Замены Gln²²⁶Leu и Gly²²⁸Ser в геммаглютинине птичьего гриппа могут способствовать связыванию этих вирусов с человеческими сиаловыми кислотами, сохраняя также сродство к птичьим. Исследования аэрозольной передачи у хорьков показали, что дополнительные мутации наряду с Leu²²⁶ или Ser²²⁸ могут усиливать связывание с рецепторами человека и одновременно снижать связывание с рецепторами птичьего типа.

Команда ученых из США вводила в рецепторсвязывающий сайт (RBS) геммаглютинина техасского вируса птичьего гриппа различные мутации, чтобы оценить их влияние на связывание. Мутации подобрали так, чтобы имитировать потенциально возможные естественные замены. Для белка дикого типа и его мутанта с заменой Gln²²⁶Leu авторы также определили кристаллические структуры.

Сам вирус сохранял сильную специфичность по отношению к рецепторам птичьего типа, тогда как его мутантные варианты полностью «переключились» на связывание сиаловых кислот человеческого типа. В ранних исследованиях сообщалось, что для перехода к рецепторной специфичности человеческого типа необходимы три мутации в геммаглютинине, однако результаты данной работы указывают на то, что замена Gln²²⁶Leu, по-видимому, ключевая для переключения специфичности рецепторов в техасском вирусе птичьего гриппа. По мнению ученых, эта мутация дает вирусу возможность закрепиться в человеческих клетках, которой у него раньше не было, поэтому данное обнаружение становится тревожным сигналом о возможной адаптации к людям. Впрочем, одной замены может быть недостаточно для передачи вируса от человека к человеку. Для эффективного распространения вируса среди людей, вероятно, необходимы другие генетические изменения, например, мутации в вирусной полимеразе, которые улучшают репликацию и стабильность в клетках человека.

«Полученные результаты показывают, как легко этот вирус может эволюционировать, чтобы распознавать рецепторы человеческого типа, — комментирует первый автор исследования Тинг-Хуэй Лин, постдокторант из Института Скриппс. — Однако наше исследование не предполагает, что такая эволюция уже произошла или что нынешний вирус H5N1 с такой мутацией может передаваться от человека к человеку».

Учитывая растущее число случаев заболевания людей, вызванных прямым контактом с инфицированными животными, полученные данные подчеркивают необходимость наблюдения за эволюцией вирусов птичьего гриппа. Хотя в настоящий момент явных причин для тревоги нет, исследователи подчеркивают, что даже одна мутация, изменяющая способ связывания вируса с клетками человека, не должна оставаться незамеченной.