Ядерный гликоген связан с раком легких

Гликоген в ядрах клеток открыли еще 1940-х годах, но его функция оставалось загадкой. Во многих раковых клетках уровень гликогена повышен. Команда ученых из Университета Кентукки решила выяснить, как немелкоклеточный рак легких связан с гликогеном в ядрах. Для этого они изучили убиквитинлигазу малин, которая взаимодействует с белками гликогенового метаболизма: концентрация этого фермента в раковых клетках заметно понижена.

Используя иммуногистохимический анализ, исследователи подтвердили, что в ядрах клеток немелкоклеточного рака легких гликогена в 10–100 раз больше, чем в ядрах здоровых клеток. Концентрация малина в ядрах злокачественных клеток меньше, что, по-видимому, и приводит к пониженной скорости распада гликогена и его накоплению, — исследование показало, что малин регулирует необходимый для распада гликогена в ядре фермент гликогенфосфорилазу. Затем ученые использовали технологию выделения цельных ядер и радиоактивно меченные глюкозу и глюкозо-6-фосфат, чтобы проследить метаболизм гликогена в ядре. Исследователи предполагали, что гликоген синтезируется в ядре, так как механизм его переноса в ядро неизвестен. Предположение оказалось верным: очищенные ядра синтезировали гликоген из глюкозо-6-фосфата.

Выяснилось, что гликоген в ядре нужен в том числе как депо углерода для модификации гистонов. Повышенная экспрессия малина приводила к ускоренному распаду гликогена — и росту ацетилирования гистонов. Модификация гистонов нужна для регуляции экспрессии генов, так что следующим шагом стал анализ транскриптома. В клетках с повышенной экспрессией малина экспрессия 1761 гена возросла более чем в полтора раза, а экспрессия 1672 генов упала.

Среди генов с уменьшенной экспрессией оказались те, что отвечают за пролиферацию клеток. Действительно, введение малина в раковые клетки резко снизило концентрацию гликогена в ядрах, активировало модификацию гистонов и подавило пролиферацию раковых клеток. Таким образом, все встало на свои места: чтобы раковые клетки были активны, малина в них должно быть мало, а малин необходим для распада ядерного гликогена, поэтому в раковых клетках ядерного гликогена намного больше, чем в здоровых.

Это исследование демонстрирует возможности тонких методов цитологического анализа и раскрывает загадку неизвестной функции ядерного гликогена. Кроме того, малин, гликогенфосфорилаза, а возможно, и сам ядерный гликоген становятся перспективными мишенями противораковых препаратов.