Жировые включения нейтрофилов служат питанием для метастазов

Избыточное запасание липидов в клетках иммунной системы происходит при некоторых инфекционных заболеваниях и атеросклерозе. До сих пор участие этого процесса в развитии рака было охарактеризовано недостаточно хорошо. Согласно новому исследованию, опубликованному в Nature Immunology, мезенхимальные клетки преметастатических легких заставляют резидентные нейтрофилы накапливать нейтральные жиры, подавляя активность их триглицеридлипазы через простагландин E2 и другие механизмы. Жиры, запасенные в нейтрофилах легких, служат питанием для переселяющихся в легкие клеток рака молочной железы, которые поглощают их по пути макропиноцитоза. Фармакологическое ингибирование макропиноцитоза существенно уменьшало интенсивность метастазирования.

Авторы исследования работали с мышиной моделью рака молочной железы. Они сравнили транскриптомные профили нейтрофилов, инфильтрированных в легкие, нейтрофилов из кровотока и нейтрофилов из костного мозга. Оказалось, что нейтрофилы преметастатических легких существенно отличаются от нейтрофилов крови и костного мозга, причем наиболее выраженные различия в паттернах экспрессии наблюдаются для генов, связанных с формированием жировых капель: эти гены у нейтрофилов легких экспрессировались на повышенном уровне. Более того, введение флуоресцентно-меченых нейтрофилов, полученных из костного мозга, мышам с преметастатической опухолью показало, что после попадания в легкие они начинают интенсивно накапливать жиры.

Причиной изменения липидного обмена нейтрофилов в легких оказались растворимые факторы, секретируемые мезенхимальными клетками легких, прежде всего, простагландин E2. Простагландин E2 влияет на липидный обмен нейтрофилов через транскрипционный фактор HIF1α, который активирует экспрессию гена Hilpda. Белковый продукт этого гена подавляет активность триглицеридлипазы — главного фермента, расщепляющего жиры в нейтрофилах. Таким образом, окружение нейтрофилов в легких заставляет их накапливать жиры, ингибируя их расщепление.

Чтобы оценить влияние накопления жиров в нейтрофилах легких на метастазирование, ученые получили мышей, нокаутных по триглицеридлипазе. Такие мыши отличались от животных дикого типа более интенсивным метастазированием раковых клеток в легкие. Дальнейшее изучение показало, что жир, накопленный нейтрофилами, служит питанием для переселяющихся в легкие злокачественных клеток, способствуя метастазированию. Нейтрофилы передают накопленный жир раковым клеткам в виде везикул, которые последние поглощают по пути макропиноцитоза. Раковые клетки, получающие жиры от нейтрофилов, приобретают повышенную пролиферативную активность, что усиливает агрессивность метастазирования.

Поскольку раковые клетки поглощают жиры от нейтрофилов посредством макропиноцитоза, исследователи ввели ингибитор макропиноцитоза EIPA мышам с раком молочной железы. Применение EIPA позволило значительно сократить метастазирование в легкие, однако никак не сказалось на размерах первичной опухоли. Авторы работы предполагают, что нейтрофилы питают раковые клетки жирами только в местах метастазирования.