Альтернативный механизм действия ингибиторов киназ и другие новости недели

Нейронауки

1. Ученые из Университета Эдинбурга выявили генетические факторы предрасположенности к развитию делирия — острого нарушения сознания, внимания и восприятия. Несмотря на то, что это состояние обычно является обратимым, оно ассоциировано с повышенным риском развития деменции в будущем — и наоборот, чаще встречается у пациентов с деменцией. Исследователи выяснили, что один из вариантов гена APOE является независимым предиктором повышенного риска возникновения делирия. Помимо этого, ученые выявили еще 5 генов, мутации в которых были ассоциированы с делирием, а также 109 белков, чей уровень в плазме крови был ассоциирован с повышенным риском развития делирия в ближайшие годы. Важной особенностью исследования является не только его массовость (более 1 миллиона человек), но и включение пациентов из различных этнических групп Европы, Африки, Азии и Южной Америки.

Подробнее — на PCR.NEWS.

2. Описаны новые молекулярные механизмы возникновения симптомов депрессии и тревоги. Изучая самцов мышей, предрасположенных к развитию симптомов депрессии и тревоги, ученые выяснили, что у них снижена внеклеточная концентрация аденозинтрифосфата (АТФ) в дорсальном гиппокампе, а также снижена концентрация коннексина 43 — белка, отвечающего за высвобождение АТФ из клеток, — в астроцитах в этой области мозга. Искусственное нарушение синтеза коннексина 43 у здоровых мышей приводило к появлению признаков тревоги и депрессии, а введение АТФ облегчало эти симптомы. Полученные результаты не только свидетельствуют о роли АТФ как посредника в коммуникации между клетками, но и указывают на новые механизмы взаимосвязи тревоги и депрессии, а также приближают разработку новых подходов к лечению.

3. Новое исследование ученых из Кембриджского университета показало, что люди с расстройствами аутистического спектра (РАС) имеют более высокий риск самоповреждающего поведения, появления суицидальных мыслей, планов и попыток суицида по сравнению с людьми без РАС. Хотя пережитый травматический опыт дополнительно повышает риск таких нарушений, РАС является независимым фактором риска. Исследование также показало, что различные типы травматического опыта ассоциированы с разными формами суицидального поведения.

4. Исследование, включавшее более 51 тысячи пар мать-ребенок, показало, что пониженный уровень гормонов щитовидной железы во время беременности ассоциирован с повышенным риском развития у ребенка расстройств аутистического спектра (РАС). Эффект был дозозависимым: чем более длительным был период, в течение которого уровень гормонов оставался пониженным, тем выше был риск развития РАС. При адекватной заместительной терапии в течение беременности риск рождения ребенка с РАС у женщин, имеющих хронические заболевания щитовидной железы, не повышался.

5. Обструктивное апноэ сна ассоциировано с повышенным риском развития болезни Паркинсона. Проанализировав данные более 11 миллионов ветеранов из США (как мужчин, так и женщин), ученые выяснили, что наличие обструктивного апноэ сна ассоциировано с 1,61 дополнительных случаев болезни Паркинсона на 1000 человек. При этом раннее начало терапии с применением аппарата CPAP, поддерживающего постоянное положительное давление воздуха в дыхательных путях, позволяет снизить риск развития болезни Паркинсона.

6. Холин необходим для метаболизма липидов, синтеза фосфолипидов клеточных мембран и нейромедиаторов. Недостаточное поступление холина с пищей и, следовательно, его пониженное содержание в крови ассоциировано с повышением уровня провоспалительных цитокинов. Ученые из США сравнили данные молодых людей с ожирением и без ожирения и выяснили, что индекс массы тела выше 30 был ассоциирован с пониженным уровнем холина в крови. Это, в свою очередь, было ассоциировано не только с повышением уровня провоспалительных цитокинов, но и с повышенным содержанием жира в организме, повышением уровня маркеров дисфункции печени, инсулинорезистентностью и повышением уровня легкого нейрофиламента (маркера повреждения нейронов) в крови. Отрицательная корреляция между уровнем холина и легкого нейрофиламента в крови была показана на пациентах с легкими когнитивными нарушениями и болезнью Альцгеймера. Полученные результаты указывают на связь между ожирением, инсулинорезистентностью, потреблением холина и маркерами болезни Альцгеймера, и могут быть полезны для создания системы оценки риска развития этого заболевания.

Эпидемиология

7. Описан «маршрут» колонизации синегнойной палочкой (Pseudomonas aeruginosa) различных органов и тканей человеческого организма. Проанализировав образцы 256 пациентов, находившихся на стационарном лечении в госпитале Сан Маттео (Павия, Италия), ученые пришли к выводу, что бактерия, способная вызывать внутрибольничные инфекции дыхательного и пищеварительного трактов, ран, а также сепсис, часто заселяет сначала легкие, а затем перемещается в кишечник, где может формировать долгоживущие колонии. По всей видимости, этот процесс связан с проглатыванием мокроты. Исследователи также обнаружили высокую распространенность однонуклеотидных полиморфизмов в генах, ассоциированных с лекарственной устойчивостью. Полученные данные подтверждают высокую приспособляемость синегнойной палочки, позволяющую ей заселять различные среды организма. Это делает ее крайне опасной для ослабленных пациентов в стационарах.

Подробнее — на PCR.NEWS. 

8. Птичий вирус гриппа A циркулирует в популяциях птиц, однако иногда может передаваться млекопитающим (в том числе человеку), вызывая у них тяжелое заболевание. Ученые из Великобритании и США выяснили, что полимераза птичьего вируса способна обеспечивать репликацию вируса при температуре 40-42°C, более высокой, чем могут обеспечить естественные защитные механизмы лихорадки млекопитающих. Это объясняет, почему птичий вирус, в отличие от сезонного вируса гриппа A, передающегося между людьми, способен вызывать тяжелые инфекции.

Онкология

9. Неожиданные результаты иммунотерапии медуллярной карциномы почки опубликованы в журнале Nature Communications. Медуллярная карцинома почки — редкий тип злокачественных новообразований, характеризующийся так называемым «горячим» иммунным микроокружением, богатым цитотоксическими T-лимфоцитами. В теории это должно делать опухоль уязвимой для иммунотерапии, однако в клиническом исследовании фазы 2, в рамках которого пациенты получали комбинированную терапию ниволумабом (анти-PD1) и ипилимумабом (анти-CTLA4), напротив, отмечалась прогрессия заболевания. При этом в опухолевых клетках отмечалось изменение транскрипционной программы и появление признаков миелоидной дифференцировки. Этот процесс регулируется белковым комплексом CEBPB / p300, причем в мышиных моделях ингибирование p300 восстанавливало чувствительность опухолей к иммунотерапии. Полученные результаты не только иллюстрируют разнообразие механизмов устойчивости опухолей к терапии, но и открывают потенциальные мишени для ее преодоления.

10. В новом исследовании, опубликованном в журнале Science Signaling, международная группа ученых показала, что ингибирование фактора обмена гуаниновых нуклеотидов SOS1 предотвращает развитие резистентности к осимертинибу в клетках немелкоклеточной карциномы легкого с мутацией в гене EGFR. Более того, ингибирование SOS1 восстанавливало чувствительность к таргетному препарату в тех опухолевых клетках, которые ее утратили. Исследование, проведенное с применением 3D-клеточных культур и на мышах, может стать основой для разработки препаратов для продления клинического ответа на осимертиниб.

11. Ученые из США оценили частоту встречаемости метастатического поражения у пациентов в возрастной группе 15–39 лет. Среди 48 406 пациентов, принявших участие в исследовании, у 9,2% отдаленные метастазы имелись на момент установления диагноза, а еще у 9,5% появились при рецидиве заболевания. Наиболее часто метастатическое поражение развивалось при саркомах (злокачественных опухолях соединительной ткани), колоректальном раке, раке шейки матки и молочной железы. Метастатические рецидивы были ассоциированы с увеличением риска смерти в 1,5–3 раза. Полученные данные свидетельствуют о значительной распространенности метастатического поражения у молодых людей с онкологическими заболеваниями, что следует учитывать при планировании наблюдения и реабилитации после лечения.

12. Рак яичников с амплификацией гена CCNE1, кодирующего циклин E1, характеризуется устойчивостью к стандартной химиотерапии и плохим прогнозом. В новом исследовании, опубликованном в журнале Science Signaling, ученые показали, что при наличии высокой экспрессии белка p16 эти опухоли более чувствительны к таргетной терапии ингибиторами CDK2. Это связано с тем, что p16 ингибирует другие киназы, регулирующие продвижение по клеточному циклу, – CDK4 и CDK6. Высокий уровень p16 препятствует работе обходного пути запуска клеточного цикла, связанного с CDK4/6, который является причиной резистентности к ингибиторам CDK2.

13. Ингибирование метилтрансферазы гистонов NSD2 позволяет преодолеть устойчивость так называемого кастрационно-резистентного рака предстательной железы к антиандрогенной терапии. Метилирование гистонов с помощью этого фермента приводит к усилению экспрессии генов, связанных с нейроэндокринной дифференцировкой. Такая пластичность обеспечивает резистентность опухоли к лечению и может приводить к появлению «вторичного» нейроэндокринного рака простаты. В экспериментах на органоидах, полученных от мышей и пациентов, было показано, что ингибирование NSD2 приводит к утрате клетками нейроэндокринного фенотипа, восстановлению чувствительности к антиандрогенным препаратам, подавлению роста опухоли и гибели опухолевых клеток.

Молекулярная биология

14. В журнале Nature вышла статья, описывающая альтернативные механизмы подавления внутриклеточной активности киназ при применении их ингибиторов. Международная группа ученых выяснила, что такие препараты не только нарушают основную функцию киназ — фосфорилирование других белков — но и усиливают их протеасомную деградацию. Это происходит по нескольким причинам: во-первых, ингибиторы мешают стабилизирующему шаперону HSP90 защищать киназы от отправки на деградацию, во-вторых, ингибиторы могут влиять на сборку или внутриклеточную локализацию таргетируемого белка, что также делает их более подверженными разрушению.