Аполипопротеин Е связывает деменцию с делирием?

Делирий — комплексное психическое расстройство, характеризующееся помрачением сознания, нарушением внимания и галлюцинациями. Делирий обычно развивается быстро и продолжается от нескольких часов до дней. Он также взаимосвязан с деменцией — пациенты, испытывавшие в жизни делирий, более подвержены риску деменции и наоборот. Несмотря на высокую распространенность заболевания, его точные механизмы и генетические предпосылки до сих пор недостаточно изучены. Ученые из Великобритании проанализировали факторы риска делирия на геномном и протеомном уровнях.

Для полногеномного метаанализа ассоциаций (GWAMA) авторы использовали данные из четырех баз (UK Biobank, FinnGen, All of Us Research Program и Michigan Genomics Initiative), охватывающие более миллиона людей, из них 11 931 случай делирия. Значимые ассоциации с риском делирия были выявлены для гена <слова для ссылки> (APOE) — известного фактора риска болезни Альцгеймера (БА). Наибольший уровень значимости был показан для миссенс-варианта rs429358. Дополнительный комбинированный анализ выявил варианты в пяти локусах, которые были связаны с риском как делирия, так и БА. 

Ученые также проанализировали протеом плазмы крови 32 652 человек, включая 541 случай делирия. Анализ выявил 109 белков, ассоциированных с риском развития заболевания. Примечательно, что уровень APOE-ε4 отрицательно коррелировал с риском делирия, однако при поправке на множественные сравнения предполагаемый защитный эффект терял значимость. 

Для уточнения потенциальных белковых маркеров делирия авторы воспользовались машинным обучением. Они выявили 18 белков, включение которых в предсказательную модель немного увеличивало ее предсказательную способность, хотя статистической значимости увеличение достигало также при учете статуса APOE-ε4. На отдельной выборке значимость ассоциации с риском делирия подтвердилась только для 14 из 18 белков.

Анализ с использованием менделевской рандомизации выявил 53 белка, ассоциированных с риском развития делирия. Из них только один — DSC2 — показал значимую ассоциацию в предыдущем анализе. 

Наконец, исследователи использовали открытые базы данных для выявления потенциальных терапевтических мишеней среди ассоциированных с делирием белков. Для одного белка — PON3 — уже существуют одобренные методы фармакологического воздействия. Еще для шести известны активные вещества, пока не одобренные к использованию.

Таким образом, работа подтвердила сходство этиологии делирия с деменцией, в частности с болезнью Альцгеймера, и роль аполипопротеина E как центрального фактора риска. Выявленные белковые ассоциации могут лечь в основу будущих методов терапии делирия. 

Антигистамины первого поколения связаны с повышенным риском делирия у пожилых пациентов