Биомаркеры старения: их виды и возможности применения для продления жизни

С течением времени организмы меняются. Некоторые из этих изменений отражают выполнение программы развития, другие вызваны накоплением эффектов взаимодействия с окружающей средой и вредных побочных продуктов жизнедеятельности. Все вместе это составляет старение, которое выражается в нарушении работы физиологических систем, снижении стрессоустойчивости, повышенной восприимчивости к болезням и в конце концов приводит к смерти. Различные генетические, фармакологические и диетические воздействия, а также изменение образа жизни способны продлить период здоровья и уменьшить негативные возрастные изменения на моделях животных.

Гипотеза, сформулированная наукой о старении, рассматривает само старение как мишень и предполагает, что воздействие на эту мишень может отодвинуть или замедлить развитие возрастных заболеваний. Целью подобных воздействий может быть увеличение длительности жизни, а может быть и увеличение длительности периода здоровья без увеличения длительности самой жизни. Однако перенесению этих воздействий на человека препятствуют очевидные проблемы биологического, этического и экономического характера.

В любом случае, для исследования старения и оценки эффекта тех или иных воздействий необходимы биомаркеры, которые отражают разные биологические процессы, лежащие в основе старения. В настоящее время отсутствуют стандарты в их разработке и клиническом применении. Для решения этой задачи был сформирован Biomarkers of Aging Consortium. В состав консорциума и коллектив авторов статьи, опубликованной в журнале Cell, вошел директор недавно созданного Института биологии старения Нижегородского государственного университета чл-корр РАН Алексей Москалев. В статье предложены система классификации и система оценки биомаркеров старения, что необходимо для стандартизации их применения. Первый автор статьи Махди Мокри и корреспондирующий автор Вадим Гладышев представляют отделение генетики Женской больницы Бригама Гарвардской медицинской школы в Бостоне, Массачусетс.

Терминология

Прежде всего, ученые предлагают четкие определения следующих ключевых терминов: старение, продолжительность здоровья, биомаркеры старения, биологический возраст, хронологический возраст, возрастное ускорение, геропротектор. Так, например, продолжительность здоровой жизни — это период жизни до появления первого хронического заболевания, связанного с нарушениями при старении; биологический возраст определяется уровнем возрастных биологических изменений; возрастное ускорение (возрастное отклонение, Age Deviation или AgeDev) — разница между биологическим и хронологическим возрастом.

Классификация

Биомаркеры старения предложено классифицировать на молекулярные, биологические, функицональные, клинические и фенотипические. Молекулярные — самый большой класс биомаркеров, основаны на «омиках» (эпигеномные, протеомные и метаболомные) или на отдельных молекулах (например, интерлейкин-6 или инсулиноподобный фактор роста 1). Физиологические биомаркеры оценивают функциональные (кардиореспираторные показатели, жизненный объем легких, скорость ходьбы, расстояние, пройденное за определенное время, силу кисти, когнитивные функции) или физические характеристики (ИМТ или отношение веса к росту). Недавно было предложены цифровые биомаркеры, которые привлекают большое внимание из-за распространения цифровых технологий мониторинга здоровья, позволяющих человеку самостоятельно отслеживать свои функциональные показатели. Есть еще гистологические и рентгенографические биомаркеры, которые не так широко используются.

Авторы предлагают, наряду с этой, собственную систему классификации биомаркеров старения, основанную на типе их клинического применения. Предиктивные биомаркеры в ходе воздействий могут определить индивидов, на которых эти воздействия оказывают положительный эффект. Прогностические биомаркеры для пациентов указывают на вероятный ход заболевания. Но некоторые из них, например, прогнозирующие развитие болезни Альцгеймера, могут также прогнозировать и скорость старения. Биомаркеры реакции (response biomarker) показывают непосредственный ответ человека на воздействия. Они могут использоваться для доказательства эффекта лекарства, для подбора дозы. Еще одна разновидность — так называемые суррогатные биомаркеры конечной точки. Здесь используется понятие конечной точки, которое служит для оценки эффективности в клинических исследованиях. Суррогатные биомаркеры конечной точки должны прогнозировать клинический результат или коррелировать с ним.

Критерии оценки

В последнее десятилетие были предложены критерии для идеального биомаркера старения: 1) измерение биомаркера должно быть минимально инвазивным и максимально надежным; 2) биомаркер должен иметь отношение к процессам старения; 3) биомаркер должен оценивать биологический возраст лучше, нежели хронологический возраст; 4) биомаркер должен реагировать на воздействия по увеличению продолжительности жизни. Многие существующие сейчас биомаркеры старения успешно предсказывают хронологический возраст, будущую смертность и возможный ответ на воздействия. Задача, которую ставят перед собой специалисты, состоит в том, чтобы они могли использоваться для непосредственной оценки биологического возраста.

Критерии чувствительности биомаркера к возрасту сводятся к тому, что биомаркер должен, во-первых, коррелировать с множественными признаками старения и во-вторых, быть хорошим предиктором смертности. Последнее означает, что он должен предсказывать количество лет, на протяжении которых организм еще сможет функционировать. При этом учитывается, что старение — это мультисистемный процесс, поэтому биомаркер старения должен быть индикатором биологических процессов в разных системах, либо надо использовать комбинацию нескольких биомаркеров. Для оценки разницы между хронологическим и биологическим возрастом авторы предлагают термин «возрастное отклонение» (Age Deviation).

Механистический критерий оценки подразумевает, что биомаркер старения должен отражать клеточные и молекулярные механизмы процессов, происходящих в организме с возрастом. Примером могут служить эпигенетические биомаркеры старения и биомаркеры, основанные на белках плазмы (эпигеномные и протеомные биологические часы).

Критерий генерализации означает, что биомаркер старения может отражать молекулярные процессы старения, общие для разных типов клеток и тканей. Поскольку многие процессы старения консервативны и сходны у разных видов животных, это дает возможность использовать модельных животных для поиска новых биомаркеров и отработки системы их оценки. Например, некоторые эпигенетические биомаркеры старения были описаны на мышах и протестированы с использованием нескольких интервенций: изменения питания (ограничение калорий), генетической (нокаут рецептора гормона роста) и фармакологической (рапамицин). Хотя не все биомаркеры старения можно обобщать на разные виды. Например, укорочение теломер как биомаркер было описано в соматических клетках человека, но он не работал на большинстве линий лабораторных мышей. А ускоренное повышение уровня глюкозы в крови было ассоциировано с повышенной смертностью у приматов, но не у мышей. Что касается человека, то важно исследовать, работает ли тот или иной биомаркер старения на разных человеческих популяциях.

Критерий ответа подразумевает, что биомаркер должен быть чувствителен как к ускоренному, так и к замедленному старению. Например, ожидается, что известные факторы с системным негативным влиянием на продолжительность жизни, такие как хронический стресс, повысят величины биомаркеров старения.

Геропротекторы — это агенты или воздействия, которые способны замедлять или обращать вспять биологическое старение. Предполагается, что геропротекторы будут снижать величины биомаркеров, предсказывающих биологический возраст. К кандидатным геропротекторам, для которых накоплено достаточно научных данных, подтверждающих их эффективность, чтобы начать клинические исследования на людях, можно отнести ограничение калорий, физические упражнения, ингибиторы сигнального пути mTOR и плазмаферез.

Поскольку один из целевых критериев кандидатного геропротектора — снижение биологического возраста, ассоциированного с биомаркером, между биомаркером и геропротектором может быть реципрокная связь. Кандидатные геропротекторы могут оцениваться по влиянию на продолжительность жизни, продолжительность здоровья и на биомаркеры старения. Напротив, кандитатные биомаркеры могут быть оценены по их ответу на уже проверенные геропротекторы.

Валидация биомаркеров старения

Биомаркеры должны проходить аналитическую и клиническую валидацию. Аналитическая валидация позволяет убедиться, что измерение биомаркера и используемый тест достаточно точны. Для этого результаты измерения биомаркера должны быть повторяемыми и воспроизводимыми в разных лабораториях. Ключевыми понятиями в аналитической оценке служат чувствительность и специфичность.

Клиническая валидация и оценка потенциального применения проводятся в ходе клинических исследований. Задача клинической валидации — установить, действительно ли биомаркер может маркировать результат, и определить, насколько он полезен для принятия клинических решений. Валидация биомаркера как суррогатной конечной точки требует клинических доказательств. Например снижение эпигенетического возраста имеет смысл, только если оно действительно ассоциировано с позитивными клиническими изменениями, таким как снижение риска возрастных болезней, немощи, смертности.

Процесс клинической валидации зависит от предполагаемой цели использования биомаркера. Например, предиктивные или прогностические биомаркеры могут помочь оценить пользу геропротектора или индивидуальный риск развития специфических возрастных нарушений. Биомаркер ответа обеспечивает доказательства, что вмешательство имеет биологический эффект. Некоторые кандидатные биомаркеры, например, основанные на метилировании, хорошо работают как предиктивные и прогностические биомаркеры и демонстрируют ответ на геропротективные вмешательства. Но нужна дальнейшая валидация, чтобы установить четкую ассоциацию этих биомаркеров с клинической конечной точкой. Ключевой шаг на этом пути — валидация на множестве когорт в различных популяциях человека.

Биомаркеры старения, связанные с определенными биологическими сигнальными путями, можно использовать для нахождения новых терапевтических мишеней и новых воздействий для продления жизни. Большие базы данных по омикам в комбинации с искусственным интеллектом могут помочь в поиске новых мишеней и новых геропротекторов.

Обсуждая проблемы и направления будущих исследований, авторы признают, что на фундаментальном уровне биологическая природа старения еще не окончательно ясна, продолжаются дебаты относительно того, какие молекулярные, клеточные и физиологические изменения являются причиной старения, а какие просто с ним ассоциированы. Так, болезни и совокупное воздействие индустриального образа жизни, возможно, не имеющие прямой связи со старением, могут исказить измерение биомаркеров. Но нужно учитывать множество других факторов. На старение оказывают влияние половые различия, например, женщины в среднем живут дольше, но в конце жизни у них может быть больше проблем со здоровьем. Нужно учитывать и этнические различия, в том числе для людей разной этничности, живущих в одном обществе, а также для людей одной этничности, живущих в разных обществах. Наконец, большой вклад в старение вносят условия окружающей среды.

Авторы подчеркивают, что многие биомаркеры старения разработаны для оценки биологического возраста путем обучения статистической модели прогнозированию хронологического возраста донора образца. Но использование хронологического возраста при разработке биомаркеров может быть далеко не идеальной стратегией.

Ученые обращают внимание на важное концептуальное различие между биомаркерами биологического возраста и биомаркерами скорости старения. Первые нацелены на то, чтобы поймать степень старения, а вторые оценивают, как быстро старение развивается во времени. Биомаркеры скорости старения связаны с биомаркерами биологического возраста так же, как спидометры (которые измеряют скорость в расстоянии за единицу времени) связаны с одометрами (которые измеряют общее пройденное расстояние). Биомаркеры-спидометры могут напрямую показывать скорость старения в данный момент времени и могут также быть более чувствительными к вмешательствам в процессы старения. Но эти биомаркеры не дают общей картины, поэтому они не могут служить для оценки биологического возраста. Они также могут быть слишком чувствительны к кратковременным изменениям. Поэтому необходимо одновременное измерение биомаркеров-одометров (AgeDev) и биомаркеров-спидометров для получения как скорости старения, так и биологического возраста.

С практической точки зрения важное значение имеют биологические образцы, которые используются для исследования старения. В разных клетках и тканях признаки старения могут быть различными. В этом отношении ценными могут оказаться биомаркеры, специфичные для отдельных типов клеток и тканей. Для исследований нужна стандартизация протоколов и широкое использование биобанков клеток и тканей.

На вопросы PCR.NEWS ответил соавтор статьи чл-корр. РАН Алексей Москалев.

Приведите, пожалуйста, примеры биомаркеров старения, относящихся к разным категориям, например предикативного, прогностического, биомаркера реакции.

Предикативные биомаркеры предназначены предсказывать риски возникновения отдельных возраст-зависимых заболеваний или смертности от них. Они знакомы клиницистам. Например, такими являются уровень C-реактивного белка, гликированного гемоглобина, триглицеридов, аполипопротеина (а), фактора Виллебранда, С-концевого натрийуретического пептида, толщина комплекса интима-медиа артерий, индекс HOMA-IR. Прогностические маркеры позволяют отслеживать степень развития уже сложившегося старение-ассоциированного заболевания. Например, к прогностическим относят уровни фосфорилированного тау181 при болезни Альцгеймера, степень стеноза артерий и кальциноза аорты при сердечно-сосудистых заболеваниях. Биомаркер реакции нужен при клинических исследованиях терапий, нацеленных на возраст-зависимые заболевания или состояния, связанные со старением. Таким комплексным биомаркером может быть стандартизированный Индекс здорового старения, например.

Какие из биомаркеров старения наиболее близки к клиническим исследованиям на человеке? Проводились ли уже такие исследования по клиническим протоколам?

В настоящее время самым популярным с точки зрения клинических апробаций является комплексный биомаркер, который называется эпигенетическим возрастом. Он оценивается по степени метилирования ДНК в клетках биообразца пациента. Еще одним значимым способом оценки влияния терапии на старение является PhenoAge, который оценивает девять параметров крови. В настоящее время под моим научным руководством проведено три клинических исследования, где мы изучали влияние клинических воздействий на параметры старения. В частности, мы исследовали эффект биологически активной добавки к пище, плазмафереза и комплекса процедур оздоровления в медицинском центре, применяя разработанные нами методы оценки биологического возраста Arterial Indices и Aging.AI.

Источник

Mahdi Moqri, et al. Biomarkers of aging for the identification and evaluation of longevity interventions // Cell. 2023. 186, August 31. DOI:  10.1016/j.cell.2023.08.003