Черви под каннабиноидами и другие новости недели

Терапия

1. Исследователи из США разработали лекарственный коктейль, чтобы вернуть мышам слух. Потеря слуха чаще всего связана с разрушением волосковых сенсорных клеток во внутреннем ухе — именно они преобразуют звуковой сигнал в электрический и передают его в мозг. У людей эти клетки не регенерируют, а вот у рыб, птиц и рептилий — да. В предыдущих экспериментах с рыбками данио и курами исследователи выяснили, что регенерацию волосковых клеток запускают два сигнальных пути — Myc и Notch. И если Notch можно активировать, например, вальпроевой кислотой, то соединения для активации Myc не существует. Но исследователи нашли способ подавить гены, супрессирующие Myc, с помощью малых интерферирующих РНК (миРНК). Эти миРНК, вальпроевую кислоту и молекулы-агонисты путей, которые активирует Myc, они собрали в коктейль и ввели его во внутреннее ухо мыши с поврежденными волосковыми клетками. Также они доставили во внутреннее ухо ген Atoh1, необходимый для развития волосковых клеток. Это привело к включению Myc и Notch и активировало регенерацию волосково-подобных клеток.

2. Исследователи из Тринити-колледжа и биотехнической фирмы Exhaura разработали генную терапию глаукомы. При глаукоме нарушается отток внутриглазной жидкости, а внутриглазное давление повышается. С помощью аденоассоциированного вируса они доставили в глаза мышей с патологиями, напоминающими глаукому, ген матричной металлопротеиназы 3 (MMP-3) — фермента, который разрушает белки внеклеточного матрикса. Это увеличило отток внутриглазной жидкости вдвое и уменьшило внутриглазное давление. Также исследователи проверили терапию на здоровых нечеловекообразных обезьянах. У них MMP-3 тоже увеличил отток внутриглазной жидкости на 54% и снизил давление на 13%, что не было статистически значимым. В конце исследователи ввели вирусный вектор в донорский здоровый глаз человека. Отток жидкости увеличился на 56%. 

Нейродегенерация

3. Рассеянный склероз предложили лечить с помощью миелоидных клеток, которые и вызывают болезнь. При рассеянном склерозе миелиновые оболочки нервов воспаляются из-за того, что их атакуют иммунные клетки, в том числе миелоидные. Одни из таких клеток — моноциты — ученые из США выделили из костного мозга здоровых мышей-доноров, нагрузили микрочастицами с интерлейкином 4 и дексаметазоном и ввели модельным мышам с рассеянным склерозом. Такая терапия снизила воспаление в ЦНС мышей и уровень провоспалительных цитокинов, модулировала активность других иммунных клеток — Т-хелперов — в спинном мозге и крови, а еще обратила вспять паралич задних конечностей. Все мыши, получавшие лечение, выжили до конца исследования, при этом много контрольных мышей погибло. 

4. Доклиническое исследование ученых медицинского кампуса Корнеллского университета показало, как дисфункция астроцитов приводит к когнитивному снижению при болезни Альцгеймера. В нейродегенерации замешан белок TDP-43, который регулирует процессинг РНК. Когда экспрессия TDP-43 в нейронах нарушается, развиваются протеинопатии и деменции. Исследователи обнаружили, что TDP-43 накапливается не только в нейронах, но и в астроцитах гиппокампа людей с болезнью Альцгеймера и лобно-височной деменцией. У мышей накопление TDP-43 в астроцитах гиппокампа привело к нарушению памяти и изменило экспрессию противовирусных генов. Астроциты стали выделять больше индуцируемых интерфероном хемокинов, а в нейронах увеличилось число соответствующих хемокиновых рецепторов CXCR3. В итоге хемокины воздействовали на нейроны и это приводило к их гиперактивации. Удаление CXCR3 снизило эту активность и предотвратило потерю памяти у мышей. Сегодня ученые уже тестируют блокаторы CXCR3 для лечения артрита и других воспалительных заболеваний. Возможно, эти препараты получится протестировать и на деменциях. 

Микробиом и космос

5. У мышей, которые провели в космосе несколько недель и вернулись живыми, изменился состав микробиома — выяснили американские исследователи. В эксперименте участвовали три группы мышей: десять животных пробыли на борту МКС 4,5 недели, еще десять — девять недель, а контрольные 20 мышей жили на Земле все это время. Исследователи секвенировали 16S рРНК, чтобы изучить состав микробиома. У мышей, которые жили на станции, было больше бактерий родов Lactobacillus и Dorea. Секвенирование методом дробовика подтвердило результаты. Кроме того, у мышей, которые жили на станции дольше, было обогащено много метаболических путей: пути метаболизма молочной, яблочной и масляной кислот, глутатиона, лейцина и изолейцина. Минеральная плотность костной ткани этих мышей снизилась — такое происходит и с людьми под действием микрогравитации. Авторы предположили, что это может быть связано с изменением состава микробиома и метаболизма. Подробнее — на PCR.NEWS. 

Старение

6. Американские исследователи изучили седину мышей и выяснили, что происходит в волосяных фолликулах, когда волосы седеют. Цвет волос определяют меланоциты — клетки, синтезирующие пигмент меланин. С возрастом этих клеток в волосяных фолликулах становится меньше, и волосы теряют цвет. Чтобы выяснить, какие процессы за это отвечают, ученые выщипывали у мышей шерсть снова и снова — так они принудительно состарили ее. Затем они исследовали мышиные фолликулы и меланоциты в них с помощью прижизненной 3D-визуализации и секвенирования РНК единичных клеток. Оказалось, что в норме стволовые клетки-предшественники меланоцитов (McSC) перемещаются по волосяному фолликулу, взаимодействуя с разными белками в разных частях фолликула, и то становятся зрелыми меланоцитами, то возвращаются в недиферренцированное состояние. Например, для созревания стволовых клеток и производства пигмента необходимы стимулирующие сигналы WNT. С возрастом или при каких-то других обстоятельствах многие из стволовых клеток застревают в одной части фолликула, которая так и называется — компартмент стволовых клеток. Там они больше не могут превращаться во взрослые меланоциты. У мышей после выщипывания доля стволовых клеток в этой зоне фолликула выросла с 15% до 50%. Если бы можно было как-то достать стволовые клетки из этой зоны и позволить им двигаться, полагают ученые, они бы смогли снова созревать. 

7. Исследователи из США обнаружили, что биологический возраст людей и мышей увеличивается в ответ на стресс, но затем опять снижается. Во время гетерохронного парабиоза, когда кровеносные системы пар старых и молодых мышей соединяют между собой, ученые измерили уровни метилирования в печени, сердце, мозге, почках и жировой ткани мышей — именно так, с помощью эпигенетических часов, определяют биологический возраст ткани. Молодые мыши ожидаемо стали «старее». Это подтвердилось и на транскриптомном и метаболомном уровнях. Но после хирургического разделения их биологический возраст вернулся к исходному. Чтобы убедиться в обратимости такого старения, исследователи изучили ДНК-метилирование образцов крови пожилых людей, перенесших сложную операцию. В первые сутки у них увеличилось количество возрастных биомаркеров в крови, но в течение нескольких дней после операции все вернулось к базовому уровню. Такие же обратимые изменения ученые обнаружили в ответ на беременность и COVID-19.

Каннабиноиды

8. У круглых червей Caenorhabditis elegans под каннабиноидами повышается аппетит, как и у людей, пишут американские исследователи в Current Biology. У червей есть каннабиноидные рецепторы, похожие на наши, — NPR-19 и OCTR-1, но до сих пор не было известно, будут ли каннабиноиды вызывать у них гедонистическое питание. Ученые погрузили червей в раствор с каннабиноидом анандамидом, а затем предложили им несколько штаммов бактерий, которыми они питаются. Некоторые из бактерий были более питательными, другие — менее. Под воздействием анандамида черви ели больше самых питательных бактерий и меньше — не таких питательных. Без каннабиноида черви съедали все бактерии поровну. Исследователи выявили нейроны, которые заставляют червей под анандамидом выбирать более вкусную пищу. Это оказались нейроны AWC, реагирующие на запахи. Удаление гена рецептора NPR-19 отменяло эффект анандамида, а экспрессия гена человеческого каннабиноидного рецептора CB₁ снова делала червей восприимчивыми. То есть гедонистическое питание под воздействием каннабиноидов высоко консервативно с точки зрения эволюции. 

Паразиты

9. Международная команда исследователей выяснила, кто убивает морских ежей. В 2022 году в Карибском бассейне стали умирать черные морские ежи Diadema antillarum, которые уже пережили большое вымирание в 80-х годах. Тогда вымирание ежей привело к деградации коралловых рифов по всему региону, но причину такой повальной смертности животных так и не нашли. Теперь 47 ученых из разных стран собрали и исследовали морских ежей: больных особей из региона массовой гибели, особей из того же региона, которые выглядят здоровыми, и здоровых особей из других мест. Генетическое исследование образцов тканей больных ежей выявило паразита — это был Philaster apodigitiformis, одноклеточный эукариот из группы инфузорий, известный паразит рыб. Впервые ученые обнаружили, что он может заражать еще и беспозвоночных. В контрольных образцах паразита не было. Исследователи выделили паразита из тканей больных животных и заразили им здоровых морских ежей — и те умерли в 60% случаев. Массовую смертность ежей авторы назвали D. antillarum scuticociliatosis — DaSc. 

Синдром Дауна

10. Команда ученых из Мичиганского университета с коллабораторами выяснила, как именно влияет на развитие нейронов при синдроме Дауна лишняя копия гена DSCAM, кодирующего молекулу клеточной адгезии. Трисомия по 21 хромосоме приводит к тому, что увеличивается число копий более 200 генов. Из-за этого сложно определить, какой именно ген отвечает за ту или иную патологию. В экспериментах на мышах ученые обнаружили, что третья копия DSCAM приводит к увеличению числа аксонов в клетках-канделябрах и корзинчатых клетках — ГАМКергических интернейронах, которые посылают тормозящие сигналы пирамидальным нейронам коры. Число синапсов между этими клетками тоже увеличивалось. У мышей с двумя копиями DSCAM, но тремя копиями остальных генов, похожих на гены человеческой 21 хромосомы, рост аксонов был нормальным.

Коронавирус

11. Двухлетнее исследование канадских ученых подтвердило, что перенесенный COVID-19 увеличивает риск развития сахарного диабета. Почти 630 тысяч человек в рамках этого исследования сделали тест на SARS-CoV-2, у 126 тысяч тест был положительным. За пациентами наблюдали от 102 до 356 дней: диабетом заболело 0,5 процентов тех, кто перенес коронавирус, и 0,4 процента тех, кто не перенес. На 100 тысяч человеко-лет было 672,2 случая диабета среди тех, кто был инфицирован SARS-CoV-2, и 508,7 случаев среди тех, кто не был. Общая доля случаев диабета, связанных с коронавирусом, составила 3,41%.

Онкология

12. Жидкая биопсия поможет выявить рецидив колоректального рака — пишут в JAMA Oncology. До трети случаев колоректального рака рецидивируют. Циркулирующая ДНК опухоли (ctDNA), выявленная по маркерам метилирования, указывает на остаточное заболевания после химиотерапии или операции. Ученые из Китая с помощью анализа ColonAiQ исследовали более 1200 образцов крови от 299 человек с колоректальным раком от I до III стадии, взятые как до, так и после операции. Образцы собирали в течение двух лет каждые три месяца. Рецидив случился у 55 пациентов (18% участников исследования), и чаще рецидивы были у людей, в крови которых обнаруживалась ctDNA до операции и через месяц после операции. У 94% людей с рецидивом до операции обнаружили ctDNA. В то же время большинство тех, у кого ctDNA до операции в крови не было (95%), не столкнулись с раком вновь. Через месяц после операции у 77% из 255 пациентов в крови не обнаружилась ctDNA — и 94% этих пациентов не столкнулись с рецидивом на протяжении исследования. Но у 66% ctDNA-положительных пациентов рецидив произошел. Так, тесты на метилирование ДНК через месяц после операции предсказывали рецидив с 78%-ной чувствительностью и более чем 90%-ной специфичностью.

13. Ученые из Медицинской школы Икана в Маунт-Синай предложили новый подход к лечению немелкоклеточного рака легкого. При этом раке макрофаги, сверхэкспрессирующие TREM2, провоцируют истощение и подавляют активацию естественных киллеров, которые уничтожают опухолевые клетки. Стратегия заключается в том, чтобы ингибировать рецептор TREM2 и одновременно стимулировать активность естественных киллеров. В мышиной модели аденокарциномы легкого ученые ингибировали TREM2 или мешали молекуле связываться с антителом — в итоге рост опухоли снижался. 

Диагностика

14. Tesis Biosciences запустила новый тест на фармакогеномику, который должен помочь врачам назначать лекарства и подбирать дозировки для сотен заболеваний и состояний, в том числе очень распространенных, вроде рака, диабета, высокого кровяного давления и хронической боли. Тест использует генетические данные и собственное программное обеспечение и определяет, как пациент будет метаболизировать лекарства с учетом его генетических особенностей. Его применение сделает медикаментозную терапию более точной и позволит сократить количество побочных эффектов. Компания подаст заявку на одобрение теста Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США.