Борьба с прионами и другие новости недели
Неандерталец с синдромом Дауна, химероиды мозга, вымирание шерстистых мамонтов, устойчивость клеток меланомы к таргетной терапии и многое другое — в воскресном обзоре.
Зоология
1. Считалось, что исходно биолюминесценция светлячков появилась как предупреждающий сигнал для хищников (светлячки содержат токсины люцибуфагины), а впоследствии стала играть важную роль в размножении. Авторы работы, опубликованной в PNAS Nexus, изучили происхождение люцибуфагинов, анализируя их присутствие в разных таксономических группах светлячков. Они показали, что у последнего общего предка светлячков люцибуфагинов не было, и впервые они появились у подсемейства Lampyrinae. Более того, люцибуфагины появились намного позже того, как светлячки приобрели способность к биолюминесценции, поэтому биолюминесценция не служит сигналом ядовитости. Мишенью же люцибуфагинов является α-субъединица Na+/K+-АТФазы, причем сами светлячки устойчивы к этим токсинам.
Подробнее — на PCR.NEWS
Антропология
2. Испанские ученые сообщили, что впервые нашли останки неандертальца с синдромом Дауна. Результаты исследования опубликованы в Science Advances. По-видимому, ребенок страдал патологией внутреннего уха и требовал постоянного ухода. Наличие заботы о больных у неандертальцев долгое время было спорным вопросом, однако страдающий синдромом Дауна ребенок дожил примерно до шести лет, что было бы невозможным без постоянного внимания и заботы. Более того, поскольку мать ребенка, вероятно, посвящала себя уходу за больным ребенком, о ней самой заботились другие члены группы.
Неврология
3. Атогепант был разработан как пероральный препарат для предотвращения приступов мигрени. Он действует как антагонист рецептора кальцитонин-родственного пептида (CGRP). Авторы работы, опубликованной в Neurology, оценили возможность применения атогепанта при терапии мигрени, развивающейся на фоне злоупотребления лекарственными препаратами — простыми анагельтиками, а также триптанами и эрготами в разных комбинациях. По результатам исследования атогепант показал себя как эффективное средство против мигрени как у пациентов, злоупотреблявших препаратами от мигрени, так и у пациентов, не употреблявших их.
Молекулярная диагностика
4. Как показало исследование, опубликованное в Science Translational Medicine, протеомный анализ спинномозговой жидкости может детектировать процессы, связанные с болезнью Альцгеймера. Ученым удалось выявить 34 белковых модуля, коррелирующих с риском развития болезни Альцгеймера. Три из них позволяют предсказать развитие болезни, ассоциированной с наличием патогенного аллеля APOE ε4, за 20 лет до ее манифестации. Белки, входящие в состав этих трех модулей, задействованы в разнообразных клеточных процессах, причем часть из них перекрывается с белками в составе липопротеинов крови у пациентов. Более того, анализ спинномозговой жидкости на 2 фазе клинических испытаний препарата атомоксетина показал, что в клетках спинномозговой жидкости у больных чрезмерно повышена активность гликолиза, причем она связана с тяжестью когнитивных нарушений. Атомоксетин же подавляет избыточный гликолиз клеток спинномозговой жидкости.
Нейробиология
5. Прионные заболевания считаются неизлечимыми, и попытки остановить процесс превращения молекул белка PrP в инфекционную форму оказывались неуспешными. Одним из возможных подходов к терапии прионных заболеваний может стать удаление прионов из нейронов. Авторы работы, вышедшей в Science, разработали эпигенетический сайленсер, который получил название CHARM (от Coupled Histone tail for Autoinhibition Release of Methyltransferase). Будучи доставленным в нейроны мыши в составе аденоассоциированного вируса, он подавляет экспрессию гена, кодирующего прионный белок. Сам CHARM ковалентно сшит с хвостом гистона H3 и некаталитическим доменом ДНК-метилтрансферазы Dnmt3l. Такая конструкция привлекает и активирует ДНК-метилтрансферазы, метилирующие ген-мишень. Более того, CHARM способен к самоподавлению. Ученые полагают, что аналогичный подход может быть использован в терапии и других болезней, связанных с аномальным накоплением белков.
6. Авторы работы, вышедшей в Nature, сообщили о создании мозговых химероидов (Chimeroids) — органоидов, имитирующих кору головного мозга и полученных благодаря совместной культивации клеток от разных людей. В составе химероидов все структуры коры головного мозга сформированы клетками от разных доноров, в том числе в варианте, когда донорские клетки исходно представляли собой линии плюрипотентных стволовых клеток. Благодаря химероидам у исследователей появилась возможность изучать изменчивость индивидуального ответа на нейротоксические вещества, такие как этанол и вальпроевая кислота. Наличие клеток от разных людей позволяет использовать химероиды для оценки межиндивидуальных различий ответа на разные формы воздействия.
7. Как показано в работе, опубликованной в Current Biology, у позвоночных среди коннексинов — белков, из которых состоят щелевые контакты — есть консервативный представитель — gjd4. Этот ген кодирует белок Cx46.8, необходимый для развития и функционирования медленных мышечных волокон. Проанализировав данио-рерио, мутантных по gjd4, и проведя in vivo визуализацию, авторы работы установили, что Cx46.8 образует щелевые контакты на развивающихся медленных мышцах. Нейронная активность передается от спинного мозга на развивающиеся медленные мышцы и синхронизуется с активностью щелевых контактов, сформированных Cx46.8. Как было показано далее, передача биоэлектрического сигнала в мышцах необходима для правильной организации миофибрилл — нарушения в этом процессе вызывали отклонения в локомоции рыбок.
Структурная биология
8. В последние годы во многих странах заболеваемость корью увеличивается вследствие недостаточной вакцинации населения. Однако в настоящее время специфическая терапия кори отсутствует, и информации о нейтрализующих антителах к вирусу кори совсем немного. Авторы исследования, опубликованного в Science, с помощью криоэлектронной микроскопии охарактеризовали структуру белка, обеспечивающего слияние вируса кори с клеткой, в комплексе с антителом и искусственным пептидом, которые могут блокировать проникновение вируса в клетку. Исследователи изучили множество конформаций, которые может приобретать белок слияния, и получили структуру антитела, которое блокирует проникновение вируса кори в клетку.
Палеонтология
9. Команда под руководством Лов Далена исследовала эволюцию шерстистого мамонта (Mammuthus primigenius). Результаты работы опубликованы в Cell. Авторы статьи получили геномы 21 шерстистого мамонта, секвенированных с высоким покрытием, и установили, что последняя популяция этих животных, обитавшая на острове Врангеля, прошла бутылочное горлышко вследствие изоляции острова. Этослучилось примерно 10 тысяч лет назад. Через некоторое время численность шерстистых мамонтов увеличилась и оставалась стабильной на протяжении 200 поколений, но 4 тысячи лет назад популяция вымерла окончательно. Причиной вымирания популяции стало медленное накопление умеренно вредных мутаций, однако сильно вредные мутации быстро отбраковывались, что свидетельствует о подавлении инбридинга в популяции.
Онкология
10. Как сообщается в исследовании, опубликованном в Cell Reports Medicine, резистентность меланомы к таргетной терапии может быть связана с повышенной экспрессией гена POSTN в клетках опухоли. POSTN влияет на фенотип опухолевых макрофагов, из-за чего в микроокружении меланомы формируется популяция макрофагов, ассоциированных с устойчивостью к терапии. Такие макрофаги запускают прочие механизмы резистентности, влияя на передачу сигнала от рецептора CD44, который присутствует на клетках меланомы. Эффект POSTN, способствующий прогрессии меланомы, был продемонстрирован и на мышиной модели. Авторы исследования предполагают, что для преодоления устойчивости меланомы к таргетной терапии необходимо заблокировать активность поддерживающих опухоль макрофагов.
Молекулярная биология
11. Метилирование гистона H3 по положению лизина 9 (H3K9me) — метка транскрипционно неактивного хроматина. Авторы исследования, вышедшего в Science Advances, выяснили, как именно H3K9me контролирует блокировку транскрипции и как клетки «не пускают» H3K9me к важным генам. Оказалось, что метка H3K9me2 парадоксальным образом вызывает накопление H3K36me3, метки активного хроматина. Это происходит при участии домена SET метилтрансферазы ASHH3, которая, в свою очередь, вносит активную метку H3K36me3. Такая метка препятствует деметилированию H3K4me1, которое «выключает» хроматин после H3K9me2. Результаты работы демонстрируют, как H3K9me2 не только способствует сайленсингу, но и регулирует его, участвуя в сложной системе контроля активирующих и подавляющих эпигенетических меток.
Микробиота
12. Ученые, недавно опубликовавшие статью в Gut, проанализировали сигнатуры кишечной микробиоты, ассоциированные с перееданием и нарушениями пищевого поведения. Используя шкалу Yale Food Addiction Scale (YFAS) 2.0, которая применяется для оценки переедания, авторы работы на людях и мышах искали микробиомные сигнатуры, связанные с перееданием. Было показано, что перееданию способствуют протеобактерии, а вот актинобактерии, напротив, защищают от переедания. Кроме того, у людей склонность к перееданию коррелировала с пониженным количеством бактерий Blautia wexlerae, а у мышей — рода Blautia в целом. Росту Blautia способствуют неперевариваемые углеводы, лактулоза и рамноза, причем увеличение численности этой бактерии снижает подверженность перееданию.
Генетика
13. Известно, что осложнения сахарного диабета наиболее часто встречаются у людей африканского происхождения. Многие африканские популяции дефицитны по глюкозо-6-фосфатдегидрогеназе (G6PD), благодаря чему повышается их устойчивость к малярии. Авторы исследования, результаты которого представлены в Nature Medicine, выявили девять локусов, связанных с диабетической ретинопатией. В их число вошел и вариант rs1050828-T (Val98Met), который приводит к дефициту G6PD. У носителей этого варианта больше уровень глюкозы в крови, а уровень гемоглобина A1c существенно ниже нормы, что и обеспечивает резистентность к малярии. Действительно, было показано, что у людей с дефицитом по G6PD, страдающих от сахарного диабета, гораздо чаще развивается ретинопатия и нейропатия. В целом, в африканских популяциях среди диабетиков риск ретинопатии повышен на 12%, а риск нейропатии — на 9%.
Подробнее — на PCR.NEWS
Биохимия
14. Китайские ученые показали, что в скелетных мышцах лактат выступает в качестве «топлива» для цикла Кребса. Результаты работы опубликованы в Science Advances. Лактат пересекает клеточную мембрану через монокарбоксилатные транспортеры (MCT), один из которых — MCT1 — очень активно экспрессируется в мышцах. В отсутствие этого белка главным «топливом» цикла Кребса становится глюкоза, увеличивается количество окислительных мышечных волокон и снижается количество гликолитических. Кроме того, при делеции MCT1 возрастает экспрессия митохондриальных белков, снижается эффективность клеточного дыхания и падает активность митохондрий в мышцах. В отсутствие MCT1 увеличивается уровень PGC-1α, главного регулятора биогенеза митохондрий, поскольку снижается уровень НАД+ и падает активность SIRT1. Таким образом, метаболизм лактата играет важную роль в функционировании мышц.