Аллель гена G6PD увеличивает риск осложнений при диабете

Диабетическая ретинопатия — осложнение сахарного диабета, одна из ведущих причин нарушения зрения и предотвратимой слепоты. Патогенез микроангиопатии, вызванный изменением метаболизма глюкозы при диабете, приводит к нарушению регуляции сети сосудов внутри сетчатки и проблемам со зрением. Ранее считалось, что диабетическая ретинопатия вызывается именно нарушением микроциркуляции в сетчатке, однако появляется все больше доказательств в пользу того, что параллельно повреждается нервная ткань сетчатки.

Существуют расовые различия в распространенности диабета и его осложнений. На сегодня известно сравнительно немного генетических локусов, связанных с диабетической ретинопатией, и большинство их было идентифицировано в исследованиях на людях европейского и азиатского происхождения. Чтобы восполнить этот пробел, команда ученых из США провела полногеномный поиск ассоциаций (GWAS) диабетической ретинопатии и пролиферативной диабетической ретинопатии на различных популяциях. Используя электронные медицинские записи, ученые проанализировали 68 169 случаев диабетической ретинопатии и 129 188 контролей с диабетом. Данные об ассоциациях SNP с диабетической ретинопатией объединили посредством метаанализов с фиксированными эффектами и идентифицировали SNP, соответствующие девяти уникальным локусам.

Наиболее значимым однонуклеотидным полиморфизмом (SNP) оказался rs1050828-T, который распространен среди популяций африканского происхождения. Он локализован в гене G6PD, который кодирует фермент глюкозо-6-фосфатдегидрогеназу и вызывает замену валина на метионин в положении 98 аминокислотной последовательности (Val98Met). Интересно, что этот аллель находится под положительным отбором — дефицит функциональной глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы (G6PDdef) защищает его носителей от тяжелого протекания малярии. Это может объяснить его более частую встречаемость в африканских популяциях.

Прлиморфизм rs1050828-T также связан со сниженным уровнем гликилированного гемоглобина HbA1c. Вероятно, он снижен из-за малой продолжительности жизни эритроцитов у людей с дефицитом G6PD. А поскольку диагностика диабета опирается в значительной мере именно на показатели HbA1c, людям с таким вариантом гена диагноз может быть поставлен слишком поздно, когда у них уже наблюдается тяжелая гипергликемия. Таким образом, дефицит G6PD способен увеличить риск осложнений при диабете.

Так как rs1050828 находится на Х-хромосоме, ученые провели отдельные анализы для мужчин и женщин, однако не обнаружили значимых различий в риске развития диабетической ретинопатии между полами.

Далее команда проанализировала значения среднего уровня HbA1c (%) и концентрации глюкозы в плазме (мг/дл), имевшиеся в электронных медицинских записях, у мужчин — афроамериканцев нелатиноамериканского происхождения. Пациенты с G6PDdef еще до диагностирования диабета имели значительно более низкие уровни HbA1с и повышенные уровни глюкозы по сравнению с индивидами, не имевшими этого аллеля. У них был повышен риск развития диабетической ретинопатии, макулярной отечности и диабетической болезни почек.

Наконец, ученые провели анализ фенотипов (PheWAS), ассоциированных с G6PDdef у мужчин африканского происхождения с диабетом и без. При этом использовали PheCode — вручную составленные группы кодов Международной классификации болезней, отображающие диагнозы, симптомы и другие показатели, значимые для исследования. Анализ выявил 30 PheCode, ассоциированных с аллелем риска G6PDdef, у лиц с диабетом и 19 — у лиц без диабета. К значимым PheCode у лиц с диабетом относились сепсис, диабетическая ретинопатия, гипертензия и (или) почечная болезнь и острая почечная недостаточность. В группе без диабета значимыми были ожирение, отравление сульфонамидами либо аллергия на них, болезни крови и кроветворных органов и энзимопатии.

Таким образом, G6PDdef связан с повышенной концентрацией глюкозы в крови при сниженном уровне HbA1c, что затрудняет диагностику диабета и увеличивает риск осложнений. Необходимо провести клинические испытания, но уже сейчас можно надеяться, что генотипирование и раннее выявление G6PDdef позволит таким пациентам своевременно получить лечение и предотвратить развитие ретинопатии и других осложнений диабета.

Потеря функции PD-L1 вызвала раннее развитие диабета 1 типа у брата и сестры