Биосенсоры нейропептидов и другие новости недели

Диагностика и новые разработки

1. Сформированы клинические критерии для деменции с поздним началом, ассоциированной с накоплением в лимбической системе белка TDP-43 (LATE: limbic-predominant age-related TDP-43 encephalopathy). Их авторы проанализировали медицинскую историю и результаты аутопсии для более 1000 пациентов и выработали набор критериев, позволяющих отличать LATE от других нейродегенеративных заболеваний, таких как болезнь Альцгеймера. Критерии включают, среди прочего, позднее начало заболевания, нарушение семантической памяти и атрофию гиппокампа.

2. Авторы публикации в Nature Neuroscience разработали генетически кодируемые биосенсоры нейропептидов. Ученые модифицировали рецепторы опиоидных пептидов таким образом, чтобы они излучали флуоресценцию при активации. Далее при помощи оптического волокна, вживленного мыши, интенсивность флуоресценции измеряли в реальном времени. При помощи нового метода авторам удалось описать динамику опиоидных пептидов в мозгу в ответ на положительные и отрицательные стимулы. Полученные результаты — большой шаг вперед в методике изучения работы нейропептидов.

3. Транскриптомный атлас травм головного мозга на уровне единичных клеток, созданный авторами статьи в Neuron, подчеркнул роль эпендимных клеток и микроглии в ответе на повреждение. Сама разработка включает в себя информацию об ответе отдельных клеток на различные типы травм на временных промежутках вплоть до шести месяцев и идентифицирует клеточные линии, ассоциированные с проявлениями травм в разных областях мозга. Атлас под названием CEREBRI выложен в открытый доступ.

4. Ученые смогли записать историю экспрессии генов и активности сигнальных путей в клетке в ее же геном. Система, получившая название ENGRAM (Enhancer-driven genomic recording of transcriptional activity in multiplex), основана на зависимом от уровня интересующего сигнала синтезе специальных гидовых РНК. Они, в свою очередь, обеспечивают инсерцию специфичных для сигнала баркодов в заранее определенный участок генома. В рамках proof-of-concept экспериментов ученым удалось записать информацию об активности почти 100 факторов транскрипции в in situ моделях раннего развития эмбриона млекопитающих. Дальнейшая разработка метода может сдвинуть парадигму методологии проведения измерений в живых системах.

Биология старения

5. Ингибирование сигналинга интерлейкина-11 замедлило старение и повысило продолжительность жизни в мышиных моделях. Международный коллектив ученых установил, что экспрессия IL-11 повышается с возрастом. Нокаут гена, повышающего экспрессию IL-11 снижал уровень маркеров строения в крови мышей, а также улучшал метаболизм, в том числе снижал уровень холестерина в крови, а также предотвращал ассоциированное с возрастом укорачивание теломер и изменение числа копий митохондриальной ДНК. Схожие эффекты наблюдались при введении анти-IL-11 антител пожилым мышам. Также было показало, что делеция il11 значительно повышала продолжительность жизни мышей. Таким образом, анти-IL-11 терапия имеет потенциал для увеличения продолжительности жизни человека.

6. Встречающийся в природе пептид PEPITEM способен «омолаживать» иммунную систему и предотвращать ассоциированные с возрастом процессы воспаления. Исследование показало, что в здоровом организме PEPITEM контролирует процессы миграции лейкоцитов. Нарушение сигнальных путей PEPITEM, связанное с возрастом или воспалительными заболеваниями повышает уровень инфильтрации лейкоцитов из крови в окружающие ткани, в частности в брюшную полость. Ученые из Великобритании показали, что введение PEPITEM пожилым мышам помогает восстановить нормальную динамику лейкоцитов и предотвратить излишний воспалительный ответ.

Онкология

7. Анализ клинической истории более 78 тысяч женщин с эндометриозом показал, что у них значительно повышен риск развития рака яичников (скорректированное отношение рисков aHR 4,20). Тяжелые формы эндометриоза повышали риск развития рака почти в 10 раз (aHR 9,66). Таким образом, больные эндометриозом представляют группу риска, требующую повышенного внимания при скрининге на предмет рака яичников.

8. Эпигенетический анализ показал, что эндогенные (интегрированные в геном) ретровирусы участвуют в сигнальных путях, задействованных в образовании раковой опухоли. Так, в колоректальном раке MAPK/AP1 сигналинг активирует энхансеры в составе ретровирусов семейства LTR10, которые, в свою очередь, повышают экспрессию генов ATG12 и XRCC4, провоцирующих рост опухоли. Таким образом, эндогенные ретровирусы играют важную роль в нарушении транскриптомной регуляции при раковых заболеваниях.

9. Авторы статьи в Nature Cardiovascular Research объяснили причины кардиотоксичности химотерапии с использованием доксорубицина. Исследования на мышиных моделях показали, что препарат повышает численность циркулирующих IFNγ⁺CD8⁺ T-клеток и провоцирует их инфильтрацию в сердечную мышцу. Также происходило повышение экспрессии ICAM-1 в сердечных фибробластах, что способствовало связыванию Т-клеток. Снижение численности CD8⁺ T-клеток уменьшало степень повреждения сердечной мышцы. Среди пациентов, проходивших лечение доксорубицином, степень повреждения сердца коррелировала с численностью Т-клеток, экспрессирующих IFNγ и CXCR3, и уровнем CXCR3, CXCL9 и CXCL10 в плазме.

10. Эпалрестат — препарат, применяемый при диабетической нейропатии — может помочь преодолеть устойчивость немелкоклеточного рака легких к химиотерапии. В опытах на полученных от пациентов опухолевых органоидах было показано, что устойчивость немелкоклеточного рака легких к химиотерапии карбоплатином и паклитакселом связана с повышенной экспрессией AKR1B10. Применение эпалрестата — одобренного к использованию при диабете ингибитора AKR1B10 — позволило преодолеть устойчивость рака к химиотерапии на мышиных моделях.

Вирусология и иммунология

11. Исследователи из США разработали вакцину на основе цитомегаловирусного вектора, экспрессирующего консервативные элементы вируса гриппа. В опытах на макаках-крабоедах животных прививали вакциной, экспрессирующей консервативные антигены M1, NP и PB1 вируса гриппа H1N1 1918 (штамм, вызвавший эпидемию «испанки»). После этого макак заражали вирусом гриппа H5N1, отделенным от вируса, используемого в вакцине, более чем веком естественной эволюции.

После заражения вирусом все шесть невакцинированных животных погибли, в то время как шесть из одиннадцати (54,5%) вакцинированных макаки выжили. Выживаемость оказалась ассоциирована с концентрацией грипп-специфичных CD4⁺ Т-клеток в легких перед заражением. Таким образом, вакцины, основанные на формировании Т-клеточного иммунитета к консервативным вирусным доменам, могут стать основой для создания универсальной вакцины от гриппа.

12. Заражение вирусом Зика во время беременности связали с долгосрочными нарушениями работы иммунной системы ребенка. В исследование вошли 42 новорожденных и 20 детей возрастом два года, чьи матери болели вирусом Зика во время беременности. Было показано, что заражение вирусом, особенно в первый триместре беременности, приводит к высокому риску развития микроцефалии у ребенка, а также ассоциировано с системным воспалением у новорожденного. Среди детей возрастом два года, в том числе у которых не было зарегистрировано нарушений развития, наблюдалась тенденция к хроническому воспалению. У детей с хроническим воспалением также нарушался нормальный ответ на вакцину, что может препятствовать формированию иммунитета путем вакцинации.

13. Прием антибиотиков в раннем возрасте связали с повышенным риском аллергии и астмы. На мышиной модели ученые показали, что прием антибиотиков и ассоциированное с ним нарушение микробиома кишечника приводили к снижению уровня 3-индолпропионовой кислоты в организме, что вызывало системные изменения метаболизма, сохранявшиеся даже после нормализации микробиома. Прием 3-индолпропионовой кислоты вместе с антибиотиками позволил снизить долгосрочные негативные последствия.

Нейробиология и анестезиология

14. Исследователи из США описали принцип работы пропофола — одного из средств для общей анестезии. Комплексные замеры электрической активности в мозгу и методы компьютерного моделирования показали, что пропофол нарушает способность мозга поддерживать баланс между возбудимостью и стабильностью. Если в норме мозг способен быстро возвращаться к стабильному состоянию после возбуждения в ответ на сигнал, то пропофол значительно замедляет процесс возвращения в стабильное состояние, что, в конечном счете, приводит к потере сознания. Это и дальнейшие исследования могут помочь повысить безопасность общей анестезии.

15. Габапентин может помочь при лечении синдрома хронических тазовых болей (CPP), но только женщинам с определенной мутацией. Ранее проведенные клинические исследования показали, что на общей популяции габапентин не эффективен при лечении. Однако новое полногеномное исследование выявило значимую ассоциацию мутации в гене NRG3, кодирующем нейрорегулин 3, с ответом на лечение габапентином. Данный ген экспрессируется преимущественно в ЦНС и играет роль в ее развитии и поддержании. Полученные результаты могут стать основой для разработки персонализированных терапий CPP.