Детство гоминин из Дманиси и другие новости недели

Палеоантропология

1. Авторы новой работы, опубликованной в Nature, установили, что замедленное взросление с долгим периодом беспомощности появилось у представителей рода Homo 1,77 млн лет назад, еще до значительного увеличения мозга. Они исследовали один из пяти черепов гоминин, найденных в Дманиси (Грузия). Это самые древние гоминины с территории Евразии; они близки к Homo ergaster и H. erectus, однако вокруг их систематического положения продолжаются споры. Череп принадлежал подростку; исследование микроструктуры зубов методом синхротронной фазово-контрастной томографии показало, что он умер в возрасте 11 лет. Его зубы почти полностью сформировались; видимо, процесс завершился бы к 12–13,5 годам, как и у шимпанзе. Однако авторы обнаружили, что формирование зубной системы было замедлено в первые пять лет жизни, с задержкой развития задних зубов по отношению к передним, а затем начинался резкий рост. У шимпанзе такого замедления нет, а вот у человека современного типа развитие зубов замедлено до семи лет.

Считалось, что сниженный темп роста в первые годы жизни появился в роде Homo из-за активного потребления энергии мозгом, но, оказывается, данный признак возник раньше, чем объем мозга начал расти. Авторы предполагают, что замедление развития зубов эволюционно стало возможным благодаря появлению каменных орудий для размягчения пищи и (или) заботе пожилых пострепродуктивных особей о детенышах.

Биотехнология

2. Китайские ученые показали, что можно сделать томаты более сладкими, если отредактировать всего два гена. Результаты исследования представлены в Nature. Помидоры промышленных сортов, как правило, не особенно сладкие, и чем крупнее плод, тем меньше в нем содержание сахаров. Ученые показали, что уровень сахара в плодах томата контролируют две кальций-зависимые протеинкиназы SlCPK27 и SlCDPK26, которые фосфорилируют сахарозосинтазу, после чего она отправляется на деградацию. Нокаут этих двух генов повышает содержание глюкозы и фруктозы в плодах почти на 30%, при этом не уменьшаются размеры плодов или объем урожая.

3. Заживление ран часто сопровождается образованием гематом, в которых происходят клеточные и молекулярные процессы, способствующие полному восстановлению. Авторы статьи, опубликованной в Advanced Materials, разработали новый способ печати персонализированных биоимплантов с использованием крови пациента. Чтобы получить материал, который по составу и структуре напоминает регенеративные гематомы, исследователи проводили совместную сборку амфифильных пептидов (класс молекул, способный к самоорганизации и широко применяемый в регенеративной медицине) с компонентами крови во время ее коагуляции. Используя селективные и неселективные взаимодействия амфифильных пептидов с компонентами крови, можно изменять свойства материала, производить с ним различные манипуляции, включая 3D-печать. Благодаря содержанию различных ростовых факторов он способствует пролиферации мезенхимальных стромальных клеток, клеток эндотелия и фибробластов, а в некоторых вариациях метода даже восстановлению костной ткани. Пока свойства нового материала продемонстрированы на крысах, у которых реконструировали поврежденные кости свода черепа.

Клеточное старение

4. Сенесцентные клетки выделяют особые вещества, которые влияют на их микросреду и способны вызывать локальное распространение старения. При острых болезнях печени гепатоциты демонстрируют сенесцентный фенотип, это нередко сопровождается отказом различных органов, и причины этого явления долгое время оставались непонятными. Авторы статьи в Nature Cell Biology установили, что прогноз для пациентов с острыми заболеваниями печени зависит от общего объема сенесцентных гепатоцитов. Распространение старения клеток, которое приводит к отказу многих органов, обусловлено TGFβ. Он вызывает системное распространение старения, и его ингибирование блокирует распространение старения на другие органы, в частности, на почки.

5. Авторы исследования, результаты которого представлены в Nature Communications, разобрались в генетических факторах, определяющих форму правого и левого желудочков сердца. Используя 45683 изображений сердечно-сосудистой системы из UK Biobank, полученных с помощью МРТ, авторы работы проанализировали вариативность формы сердца с помощью анализа главных компонент (PCA). Они выявили 11 главных компонент, вариативность по которым включают 83,6% дисперсии формы сердца. Для этих компонент был выполнен полногеномный поиск ассоциаций (GWAS), который обнаружил 43 особо значимых локуса, причем 14 из них раньше не связывали с сердцем. Дополнительный анализ показал связь некоторых компонент с заболеваниями сердца, так, например, более округлые желудочки были ассоциированы с повышенным риском мерцательной аритмии.

Онкология

6. Американские ученые разработали модульные синтетические рецепторы, которые могут реагировать на растворимые лиганды (а не только на молекулы в мембране клетки-мишени) и активировать определенные функции клеток, применяемых в терапевтических целях. Результаты работы представлены в Nature. среди ее руководителей нобелевский лауреат Дэвид Бейкер. Рецепторы получили название SNIPR (от synthetic intramembrane proteolysis receptor). Они активируются естественными и синтетическими растворимыми лигандами за счет pH-зависимого эндоцитоза, а в отсутствие лигандов практически неактивны. Эффективность SNIPR была продемонстрирована на CAR T-клетках для терапии солидных опухолей (до сих пор их CAR T-терапия не получила такого развития, как терапия раков крови, в частности, потому, что трудно выбрать уникальные поверхностные молекулы, на которые можно нацелить CAR). В качестве лигандов выступили растворимые опухолевые антигены TGF-β и VEGF, что ограничило активность CAR T-клеток опухолью-мишенью. Было также показано, что с помощью SNIRP можно конструировать искусственные сигнальные пути.

7. Авторы исследования, вышедшего в The EMBO Journal, установили, что белки METTL3/MYCN могут стать мишенью терапии нейробластомы, одного из самых распространенных экстракраниальных детских раков. Нейробластома, опухоль симпатической нервной системы, возникает из-за неправильной дифференцировки клеток ствола нервного гребня. В РНК из ее клеток встречается эпитранскриптомная модификация N⁶-метиладенозин (m⁶A), которую вносит комплекс METTL3/METTL14/WTAP. Эта модификация, как оказалось, играет важную роль в миграции и дифференцировке клеток ствола нервного гребня, регулируя экспрессию HOX. Повышенная экспрессия онкогена MYCN в клетках ствола нервного гребня привлекает метилтрансферазу METTL3 к определенным генам, включая гены HOX, в результате клетки переходят в недифференцированное состояние. В отсутствие METTL3 в клетках, оверэкспрессирующих MYCN, накапливаются повреждения ДНК и блокируется дифференцировка, они становятся более уязвимыми к химиотерапии. Авторы отмечают, что METTL3 может стать терапевтической мишенью для лечения нейробластомы.

8. Испанские ученые продемонстрировали, что фермент IMPDH2, задействованный в биосинтезе пуринов de novo, участвует в репарации ДНК, влияя на активность фермента PARP1. Результаты работы опубликованы в Nature Communications. Используя клетки трижды негативного рака молочной железы как модель, в которой часто накапливаются повреждения ДНК, авторы продемонстрировали, что IMPDH2 в большом количестве присутствует в хроматине, и при подавлении его активности в ДНК накапливаются повреждения. Связываясь с хроматином, IMPDH2 контролирует работу PARP1, влияя на количество НАД⁺ в ядре. Если же IMPDH2 локализуется только в ядре, то PARP1 разрушается, и клетка погибает.

Онкогенетика

9. Авторы исследования, вышедшего в Nature Genetics, показали, что мутации в одной только копии гена BRCA1 может быть достаточно, чтобы клетка была склонна к злокачественному перерождению, даже если во второй копии мутации нет. Ученые работали с новой моделью — мышах, у которых в клетках ген Brca1 находится в гетерозиготном состоянии. Такие мыши все равно заболевали раком чаще, чем носители двух нормальных копий гена. Чтобы разобраться в этом вопросе, авторы провели секвенирование РНК единичных клеток и определили структуру хроматина в гетерозиготных эпителиальных клетках молочных желез. Ученым удалось выявить различия в структуре хроматина, а данные секвенирования РНК клеток гетерозиготных мышей говорили о сходстве с опухолевыми клетками. Авторы заключили, что гетерозиготные особи отличаются от мышей, гомозиготных по нормальным аллелям, на уровне эпигенетики, и эти отличия повышают риск рака. В частности, у гетерозиготных мышей происходит утрата участков связывания фактора транскрипции ELF5 и приобретение — для AP-1.

Синтетическая биология

10. Исследователи из университета Санта-Круз создали искусственные люциферазы для мультиплексной визуализации. Статья с результатами работы представлена в журнале Chem. Исследование возглавляет Энди Йе, научным руководителем которого был нобелевский лауреат 2024 года Дэвид Бейкер, и это продолжение их совместной работы. Авторы отмечают, что у существующих люцифераз как инструментов для биолюминесцентного имаджинга есть много недостатков: плохой фолдинг, крупные размеры, потребность в АТФ и низкая эффективность. Новые люциферазы, созданные с помощью de novo дизайна белков, компактны, стабильны, независимы от кофакторов и хорошо экспрессируются в клетках. Они удобны для мультиплексной визуализации и подходят для маркировки биообъектов как на молекулярном и клеточном уровнях, так и на уровне особей.

Биохимия

11. Исследователи из США описали β-гидроксибутиратный шунт, который ведет к образованию кетоновых метаболитов, препятствующих ожирению. Результаты исследования представлены в Cell. β-Гидроксибутират — хорошо известное кетоновое тело, а в новом исследовании описан ранее неизвестный метаболический путь, при котором CNDP2 катализирует ферментативную реакцию β-гидроксибутирата и свободных аминокислот. В результате образуются кетоновые метаболиты, препятствующие ожирению. В отсутствие CNDP2 β-гидроксибутиратный шунт останавливается, и конъюгаты β-гидроксибутирата и свободных аминокислот не накапливаются. Показано, что самое распространенное соединение β-гидроксибутирата с аминокислотами, а именно с фенилаланином, опосредованно активируют нейроны гипоталамуса и ствола мозга, благодаря чему притупляется чувство голода. Таким образом, β-гидроксибутиратный шунт влияет на метаболизм кетонов в целом и на образование биоактивных кетоновых метаболитов, которые связаны с энергетическим балансом.

Генная терапия

12. Авторы новой статьи, вышедшей в Cell Stem Cell, создали новый подход к терапии анемии Даймонда–Блекфена – заболевания, связанного с мутациями более чем в 30 генах. Они показали, что все эти мутации так или иначе приводят к нарушению продукции главного эритроидного фактора — GATA1. Ученые предложили лентивирусную генную терапию, которая восстанавливает экспрессию GATA1 в клетках эритроидного ряда. Как показали исследования на моделях заболевания и образцах от пациентов, введение лентивируса позволяет запустить эритропоэз заново, при этом злокачественные процессы не развиваются и функция гемопоэтических стволовых клеток не нарушается. Сконструированный лентивирус, как предполагают исследователи, сможет стать универсальной терапией для больных анемией Даймонда-Блекфена.

Фармакология

13. Противосудорожные препараты, принимаемые беременными женщинами, влияют на развитие нарушений со стороны нервной системы у детей. Основываясь на данных, собранных в Великобритании и Швеции, авторы статьи в Nature Communications заключили, что вальпроат, тератогенные свойства которого хорошо известны, также повышает риск аутизма и снижения уровня интеллекта. Прием топирамата увеличивает риск умственной отсталости в 2,5 раза, а на фоне приема карбамазепина риск умственной отсталости и аутизма возрастает в 1,3 и 1,25 раз соответственно. У детей, матери которых принимали ламотриджин во время беременности, также повышается риск развития отклонений, связанных нарушениями развития нервной системы.

Туберкулез

14. Американские ученые описали механизм, лежащий в основе чувствительности возбудителя туберкулеза Mycobacterium tuberculosis к бедаквилину, который ингибирует АТФ-синтазу бактерии. Результаты опубликованы в Nature Communications. Недавно было показано, что этот препарат эффективен даже против M. tuberculosis с множественной лекарственной устойчивостью, однако не было до конца понятно, почему. Как сообщают авторы работы, в основе чувствительности лежит каталазная активность. Под действием бедаквилина в клетках микобактерии начинают накапливаться активные формы кислорода, увеличивается уязвимость к повреждениям ДНК, ингибируются некоторые метаболические пути и изменяются транскрипционные программы. Комбинированное действие бедаквилина не оставляет шансов даже резистентным микобактериям.

Нейрокомпьютерный интерфейс

15. Nature опубликовал статью о протезах с тактильной чувствительностью, в центре которой  препринт, размещенный на medRxiv исследователями из Университетов Чикаго и Питтсбурга. Тактильные ощущения от протеза передаются посредством интракортикальной стимуляции соматосенсорной коры (ICMS). До сих пор с помощью ICMS удавалось добиться лишь слабых тактильных ощущений и ограниченной способности к манипуляции объектами, при этом пользователь воспринимал протез именно как протез, а не как живую конечность. Новый бионический протез расширил репертуар воспринимаемых ощущений благодаря структурированому расположению электродов и настройке параметров импульсов. Теперь удается передавать ощущения текстур, давления, края объекта и направления поглаживания.