Гербицид, влияющий на воспаление кишечника, и другие новости недели

Искусственный интеллект

1. Искусственный интеллект может улучшить точность прогноза ответа пациента на новые лекарственные препараты. Использование медицинских данных для алгоритмов машинного обучения зачастую осложняется их неполнотой или неоднородностью исследуемых выборок, которая препятствует распространению полученных результатов на всю совокупность пациентов. При этом между проверкой нового вещества на клеточной культуре и его внедрением в клиническую практику часто проходит очень много времени. Новая модель CODE-AE (context-aware deconfounding autoencoder), подробное описание которой опубликовано в Nature Machine Intelligence, использует современные подходы к генерации и обработке информации. Это позволяет ей достигать высокой точности в предсказании эффективности существующих препаратов. Для обучения автоэнкодера использовались омиксные данные клеточных линий и образцов тканей пациентов. Авторы проанализировали информацию о 59 препаратах, используемых для лечения различных видов рака, и добились предсказания ответов на терапию, совпадающих с реальной клинической картиной для 9 808 пациентов. Они предполагают, что CODE-AE может стать новым шагом в развитии персонализированной медицины и ускорить разработку лекарств.

Онкобиология

2. Нетоз — это процесс гибели нейтрофилов, сопровождающийся высвобождением их ДНК. К сожалению, помимо очевидных положительных эффектов, этот процесс так же может приводить к развитию некоторых заболеваний, в частности, к метастазированию опухолей. Взаимодействие опухолевых клеток с ДНК нейтрофилов может способствовать их активации. Ученые из Китая и Великобритании показали, что важную роль в этом процессе играет биосинтез холестерина. В клеточных мембранах холестерин часто входит в состав липидных рафтов. В смешанных культурах клеток линии 4T1 (метастазирующий рак молочной железы у мышей), характеризующихся повышенным уровнем синтеза холестерина, и нейтрофилов наблюдался усиленный нетоз. Авторы работы показали, что белок CCDC25, увеличенная экспрессия которого ассоциирована с неблагоприятным прогнозом для пациентов с раком молочной железы, заякорен в липидных рафтах и может взаимодействовать с нейтрофильной ДНК. Активация биосинтеза холестерина в клетках опухолей приводила к усилению экспрессии CCDC25, а его ингибирование способствовало ослаблению нетоза, что потенциально может привести к снижению риска метастазирования опухоли. Авторы предполагают, что выявленная ими связь между липидным обменом и нетозом может стать новой мишенью для терапии метастазирующего рака молочной железы.

3. Глиобластома — одна из наиболее злокачественных опухолей с крайне высоким риском рецидива. Средняя продолжительность жизни пациентов после лечения составляет всего пять лет. Новый механизм резистентности клеток глиобластомы описали ученые из Университета Калифорнии в Лос-Анжелесе и их коллеги из других научных центров США. Радиотерапия приводила к изменению ацетилирования гистона H3 и, следовательно, доступности хроматина, после в клетках глиобластомы активировались гены, ассоциированные с фенотипами клеток сосудов. В результате опухолевые клетки приобретали фенотип перицитов и эндотелиальных клеток, что приводило к рецидиву. Ученые показали, что блокирование гистоновой ацетилтрансферазы P300 ингибирует адаптивный ответ клеток опухоли на облучение. Наблюдаются ли подобные фенотипические переходы в клетках других видов рака, устойчивых к радиотерапии, пока неизвестно.

Новые методы

4. Международная команда ученых предложила новый способ анализа внехромосомной ДНК и рассказала о нем в Nature Genetics. Авторы совместили метод CRISPR-CATCH (CRISPR-Cas9-Assisted Targeting of CHromosome segments), in vitro CRISPR-Cas9 и гель-электрофорез в импульсном поле. С помощью нового подхода они проанализировали фрагменты внехромосомной ДНК размером порядка миллиона пар оснований в различных клеточных линиях. Внехромосомная ДНК предположительно играет важную роль в амплификации генов, ассоциированных с развитием опухолей, и авторы продемонстрировали сильное увеличение числа ее фрагментов, содержащих гены EGFR, FGFR2 и MYC, в различных раковых клетках, и фрагментов, содержащих NRAS, в клетках метастазирующей меланомы человека с приобретенной лекарственной устойчивостью. Авторы отмечают, что их метод анализа имеет ряд преимуществ по сравнению с другими общеизвестными методиками: он позволяет исследовать большее число клеток, чем FISH, менее трудоемкий, чем полногеномное секвенирование, позволяет анализировать более крупные фрагменты ДНК и не требует амплификации, как обработка линейных фрагментов ДНК-экзонуклеазами.

5. С помощью нового способа мечения белков группа ученых из Исследовательского института Скриппс (США) описала, как меняется протеом нейронов после вспышек активности. Ранее было показано, что активность нейронов в процессе обучения может приводить к изменениям уровней экспрессии различных генов, однако напрямую синтез новых белков ранее не оценивали. Для того, чтобы отличить молекулы, синтезированные после спонтанной активности, от тех, которые присутствовали в клетке до нее, исследователи вводили мышам аминокислоту L-азидонорлейцин (L-ANL) — аналог метионина, не встречающийся в составе природных белков, а затем индуцировали спонтанную массовую активность нейронов при помощи фармакологических препаратов. Новая аминокислота встраивалась в белки с помощью мутантной метионин-тРНК синтетазы, ген которой селективно экспрессировался в глутаматергических нейронах, а уровень синтеза новых белков оценивался спустя 18—20 часов после вызванной активности. Авторы показали, что в нейронах менялись уровни синтеза белков, влияющих на пластичность синапсов, таких как SynGAP1, Pak3, GEPH1 и некоторых других, а также ряда белков, связанных с ремоделингом хроматина, например, Rad21, Smarca2 и Ddb1. Предлагаемый авторами метод пока был опробован на массовых и интенсивных вспышках нейрональной активности, но в дальнейшем предполагается использовать его и для оценки изменений синтеза белков в отдельных группах нейронов при обучении.

6. В лабораторных условиях колонии бактерий обычно изучают в пробирках или в чашках Петри, но их трехмерная структура в таких случаях значительно отличается от возникающей в естественной среде, например, в почве или тканях животных. Ученые из Принстонского университета (США) разработали специальные субстраты, представляющие собой гидрогелевые гранулярные матрицы, которые по своей структуре гораздо больше похожи на естественные условия обитания бактерий, и описали морфологию формирующихся на них колоний. Оказалось, что в трехмерной среде бактерии образуют более сложные, чем в чашке Петри, структуры, характеризующиеся нестабильным ростом. Авторы связывают это с доступностью питательных веществ: в плоской колонии этот параметр одинаков для всех клеток, но в трехмерной колонии размножение приводит к тому, что клетки наслаиваются друг на друга, и доступность питательных веществ для клеток, расположенных во внутренних слоях, снижается. Поэтому при достижении некоторого критического объема паттерны роста трехмерных колоний меняются. Они начинают формировать разветвленные скопления клеток, напоминающие соцветия цветной капусты, чтобы увеличить площадь поверхности колонии. Выявленная морфологическая нестабильность и особенности роста, по мнению авторов, могут быть полезны не только для исследования бактерий, но и для описания роста опухолевых и некоторых других типов клеток.

Бактериальные инфекции

7. Развитие антибиотикорезистентности у бактерий вынуждает ученых искать альтернативные пути борьбы с инфекциями. Например, инфекции, вызываемые синегнойной палочкой (Pseudomonas aeruginosa), очень опасны из-за того, что эти бактерии устойчивы к огромному количеству современных препаратов. Однако в исследовании, опубликованном в Cell Reports, описан один из естественных механизмов защиты клеток хозяина от проникновения синегнойной палочки: он заключается в задействовании белков цитоскелета, септинов, для формирования плотных структур в месте контакта бактерии с поверхностью клетки. Отметив скопления септина в месте проникновения бактерий, исследователи предположили, что он способствует заражению, однако нокаут септина, напротив, привел к более активной инфекции. Синегнойная палочка взаимодействует с рецептором LecA, вызывающим впячивание мембраны, и септин ингибирует это взаимодействие. Этот многообещающий результат может позволить разрабатывать новые способы лечения бактериальных инфекций. Ранее было показано, что септин также может участвовать в нейтрализации бактерий внутри клеток хозяина.

Вирусология и противовирусная терапия

8. Создание вакцины против гепатита С осложняется отсутствием данных о строении одного из ключевых белков оболочки вируса — гликопротеинового гетеродимера E1E2, крайне нестабильного и трудно поддающегося анализу. Для изучения его структуры авторы новой работы использовали три вида противовирусных антител широкого спектра действия (AR4A, AT1209 и IGH505) и криоэлектронную микроскопию, позволившую получить разрешение 3,5 ангстрем. В работе, опубликованной в Science, подробно описаны сайты связывания антител и области взаимодействия E2 и E1, а также слой гликанов, покрывающий гетеродимер и предположительно служащий не только для защиты вирусных частиц от иммунной системы, но и для стабилизации комплекса. Разрешенная структура и данные о сайтах связывания антител позволят разработать более эффективную и специфичную вакцину против гепатита С, а также описать механизм нейтрализации вируса существующими типами антител.

9. Сочетание антиретровирусной терапии с введением антитела 3BNC117 приводит к уменьшению резервуара вируса в организме пациентов с недавно обнаруженным ВИЧ-1. Такой вывод был сделан по результатам фазы 1b/2a клинических испытаний комбинированного терапевтического подхода, в которой приняли участие 55 пациентов медицинских учреждений Великобритании и Дании. Подход включал в себя введение 3BNC117, моноклонального антитела против ВИЧ-1, и ингибитора гистоновой деацетилазы ромидепсина вскоре после старта АРТ. Оказалось, что антитело, в комбинации с ромидепсином и без него, приводит к существенному увеличению скорости распада РНК ВИЧ-1 в плазме крови пациентов и развитию CD8⁺-клеточного иммунитета к вирусу. Эти результаты говорят о пользе нового подхода для снижения риска персистенции вируса.

Медицинские исследования и разработки

10. Одним из способов сохранения беременности при повышенном риске выкидыша или преждевременных родов является цервикальный серкляж — операция по наложению на шейку матки шва, позволяющего держать ее в закрытом состоянии. В масштабном исследовании C-STICH, результаты которого были опубликованы на этой неделе в The Lancet, сравнили два типа нитей, используемых для этой процедуры: моноволоконные и плетеные. Исследование проводилось с 2015 по 2021 год; в нем приняли участие 2 049 матерей, нуждавшихся в операции, и выбор нити для них осуществлялся случайным образом так, чтобы количество матерей в каждой из двух групп совпадало. В результате оказалось, что тип нити, используемой при операции, не оказывает существенного влияния на вероятность преждевременных родов: потеря беременности произошла у 8,0% женщин из группы моноволоконных нитей и у 7,6% женщин из группы с плетеных. Однако моноволоконные нити ассоциировались с меньшим риском развития инфекций и сепсиса при родах и на поздних сроках беременности. Сейчас в клинической практике используются оба типа нитей, и авторы отмечают, что плетеные нити могут быть заменены моноволоконными без потери эффективности.

11. Группа исследователей из Университета Кейс Вестерн Резерв (США) получила грант Национальных институтов здравоохранения размером $3,7 млн на разработку роботизированной системы для катетеризации сердца у пациента, находящегося внутри магнитно-резонансного томографа. Управление установкой будет осуществляться при помощи устройства для дополненной реальности, а цель манипуляций заключается в повышении точности проведения операции. Катетеризация применяется для снижения риска инсульта у пациентов с фибрилляцией желудочков: для этого хирург вводит гибкую трубку в паховую вену или артерию, чтобы доставить в сердце специальный имплантат, позволяющий очистить орган от сгустков крови.

Гербициды и воспаление кишечника

12. К настоящему времени описано более сотни генетических маркеров предрасположенности к воспалению кишечника, но выявление внешних факторов, способствующих его развитию, затруднено из-за отсутствия моделей для их системного изучения. В новой работе, опубликованной в Nature, ученые предложили комплексный подход для скрининга различных потенциально опасных веществ. В качестве модельных организмов использовались Danio rerio и мыши. Иммунная система D. rerio имеет ряд общих признаков с иммунной системой человека, при этом рыбки быстро размножаются и представляют собой удобный объект для исследования, поэтому на первом этапе влияние ряда потенциально опасных веществ из базы ToxCast было протестировано на них. Так было выявлено 20 веществ-кандидатов, потенциально связанных с развитием воспаления кишечника, 11 из которых используются в сельском хозяйстве. Одно из них — гербицид пропизамид, широко используемый для обработки фруктовых деревьев и других культур, – было выбрано для дальнейшего исследования на мышиной модели. Оказалось, что пропизамид приводит к увеличению числа Т-клеток различных типов в кишечнике у мышей с колитом, что приводит к ухудшению их состояния, однако при введении в тех же дозах не оказывает значимого влияния на здоровых мышей. У мышей с колитом пропизамид приводил к снижению AhR-опосредованного сигналинга одновременно с повышенной активацией пути NF-κB в T-клетках кишечника и усилению воспаления. Эти сигнальные пути могут быть использованы для разработки подходов к лечению кишечного воспаления. Авторы планируют в дальнейшем протестировать соответствующие наночастицы и пробиотики.

Старение

13. Старение — комплексный процесс, затрагивающий многие компоненты обмена веществ. В работе, опубликованной в Nature Communications, ученые показали, что активация метаболических путей, участвующих в деградации неправильно свернутых белков, приводит к увеличению продолжительности жизни у нематод Caenorhabditis elegans. Они сравнили эффект диеты с высоким содержанием глюкозы на разных этапах развития на продолжительность жизни C. elegans и выяснили, что у молодых червей повышенное содержание глюкозы в пище приводит к гиперактивации стрессового ответа и снижению продолжительности жизни, в то время как взрослые животные на такой диете живут дольше. Предполагается, что у взрослых животных нарушаются процессы нормальной деградации неправильно свернутых белков, и стресс, вызванный повышенным уровнем глюкозы, приводит к их активации через рецепторы ATF-6 и PEK-1, расположенные на мембране ЭПР. Авторы отмечают, что полученные ими результаты не говорят о потенциальной пользе обогащенной сахаром диеты для пожилых людей, но свидетельствуют о том, что нарушения процессов деградации неправильно свернутых белков оказывают влияние на продолжительность жизни, и их фармакологическая активация может стать одним из способов борьбы со старением.

О чем сожалеют мыши

14. Виды сожаления о принятых решениях могут различаться в зависимости от подверженности стрессу. Для исследования сожалений ученые из США разработали сложный протокол поведенческого эксперимента, в котором грызунам за ограниченный промежуток времени предлагалось выбрать одну из четырех наград (угощений), причем ценой награды служило время ожидания момента, когда она станет доступна, которое кодировалось для животного звуковым сигналом. Таким образом, животному предлагалось решить, стоит ли награда (корм со вкусом винограда, банана, шоколада или с обычным вкусом) затрачиваемого на нее времени, служившего в эксперименте своеобразной валютой. Всего в распоряжении мыши было 60 минут. В эксперименте было выделено два типа ошибок, приводящих к сожалениям: животное отказывалось от хорошей награды ради чего-то получше и в итоге не успевало получить ничего либо и животное изначально выбирало ту награду, на которую ему не хватало времени. Эти типы сожаления связаны с различными областями мозга, и оказалось, что более чувствительные к стрессу животные были подвержены сожалениям первого типа, но не второго, и наоборот, более стрессоустойчивые животные оказывались более ссклонными к сожалениям второго типа. Это позволяет предположить, что второй тип сожалений является более здоровой реакцией организма, что может служить диагностическим признаком для таких психиатрических расстройств, как депрессия. Также ученые выявили, что транскрипционный фактор CREB, ассоциированный со стрессоустойчивостью, может подавлять сожаления первого типа и регулировать сожаления второго типа.