Механизм слуховых галлюцинаций при шизофрении и другие новости недели

Медицина

1. Анализ транскриптомных данных пациентов с острой печеночной недостаточностью показал, что белок RAC1, контролирующий миграцию, инвазию и пролиферацию клеток, также играет роль ключевого регулятора иммунной активации и реакций на окислительный стресс при острой печеночной недостаточности (ОПН). В мышиных моделях введение фармакологического ингибитора RAC1 1D-142 уменьшало повреждение печени как на ранних, так и на поздних стадиях. Это происходило за счет снижения выработки активных форм кислорода, уровней воспалительных цитокинов  и гибели гепатоцитов. Кроме того, применение 1D-142 способствовало переключению фенотипа макрофагов с воспалительного M1 на защитный и противовоспалительный M2. Соответственно, фармакологическое ингибирование RAC1 может рассматриваться в качестве потенциальной терапевтической мишени для лечения ОПН.

Онкология

2. Авторы статьи в журнале Nature выяснили, почему рождение детей и грудное вскармливание снижают риск развития рака молочной железы, особенно трижды негативного. Дело в том, что эти события усиливают накопление в нормальных тканях молочных желез человека CD8+ Т-лимфоцитов, в том числе с фенотипом, подобным тканевым резидентным Т-клеткам памяти. В мышиных моделях беременность, за которой следовали лактация и инволюция молочных желез, приводила к накоплению CD8⁺ Т-клеток. Это замедляло рост введенных в молочную железу раковых клеток и увеличивало инфильтрацию опухоли иммунными клетками. Интересно, что описанный защитный механизм активируется только после полного цикла лактации и инволюции молочных желез.

Подробнее — на PCR.NEWS

Микробные метаболиты

3. Согласно статье в Nature Communications, микробный метаболит дезаминотирозин (ДАТ) повышает выживаемость пациентов после трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (ГСК) при лечении лейкемии, а также уменьшает частоту рецидивов заболевания. Эффект объясняется защитным действием на восстановление кишечника за счет mTORC1-зависимой активации и пролиферации кишечных стволовых клеток. В то же время ДАТ смягчает метаболический стресс и поддерживает стволовые клетки кишечника в недифференцированном состоянии, действуя через сигнальный путь STING. Интересно, что положительное влияние отмечалось только при использовании физиологических концентраций ДАТ и сохранялось при лечении антибиотиками широкого спектра действия. Кроме того, ДАТ способствует приобретению Т-клетками эффекторного фенотипа, что обеспечивает реакцию «трансплантат против лейкемии» и способствует уничтожению остаточных злокачественных клеток. Таким образом, состояние и состав микробиома напрямую влияет на исход при трансплантации ГСК.

4. Другой микробный метаболит, индол-3-пропионовая кислота (IPA), способен оказывать защитное действие при воспалительных заболеваниях кишечника. Она повышает интенсивность митохондриального дыхания в CD4+ Т-клетках за счет усиления окисления жирных кислот и аминокислот как in vitro, так и in vivo, при этом подавляя активность гликолиза. IPA также подавляет дифференцировку CD4+ Т-лимфоцитов в Т-хелперы 1 (TH1) и 17 (TH17) типов, не затрагивая регуляторные Т-клетки (Treg). Эти механизмы обеспечили защитное противовоспалительное действие IPA в мышиной модели колита.

Вирусные инфекции

5. В тропических и субтропических регионах вирус чикунгунья, который вызывает хроническое заболевание суставов, переносится комарами рода Aedes. Ученые из Сингапура показали на мышах и образцах крови пациентов, что содержащийся в слюне комаров биоактивный пептид сиалокинин способствует распространению вируса. Он связывается с рецепторами нейрокинина в моноцитах и тем самым подавляет их активацию. Это также уменьшает воспаление, опосредованное продуцирующими интерферон-гамма Т-клетками, и в итоге приводит к увеличению вирусной нагрузки. Исследование особенно актуально в связи с расширением ареалов обитания комаров и вызванного этим увеличения числа переносимых ими заболеваний.

6. Калликреин-подобная пептидаза 13 (KLK13) — сериновая протеаза, которая специфично экспрессируется в реснитчатых эпителиальных клетках дыхательных путей и секретируется в носовую слизь. В журнале mBio сообщается, что она единственная в своем семействе способна расщеплять спайковый белок коронавируса SARS-CoV-2 и за счет этого препятствовать его проникновению в клетки. Рекомбинантная протеаза KLK13 эффективно расщепляла спайковый белок SARS-CoV-2, а также других коронавирусов in vitro. Доставленная с помощью аденоассоциированного вирусного вектора KLK13 снижала репликацию коронавируса SARS-CoV-2 у мышей. Авторы исследования заключают, что KLK13 можно применять в качестве противовирусного средства широкого спектра действия в борьбе с различными коронавирусами.

Рассеянный склероз

7. Авторы статьи в Nature Medicine проанализировали протеом плазмы крови пациентов с рассеянным склерозом  (РС) и выявили различия в белковом профиле, которые обнаруживаются задолго до проявления клинических симптомов. Маркеры повреждения миелиновой оболочки обнаруживались у пациентов за 7 лет до возникновения симптоматики, маркеры повреждения аксонов — за 6 лет.  Полученные данные свидетельствуют о том, что миелиновые оболочки при РС начинают повреждаться в первую очередь, а также указывают на роль IL-3 и сигнального пути NF-κB в патофизиологии этого заболевания на ранних стадиях. Ученые надеются, что разработанная ими панель белковых биомаркеров будет валидирована в будущих исследованиях и поможет своевременно выявлять людей с высоким риском развития РС.

Подробнее — на PCR.NEWS

8. У пациентов с рецидивирующе-ремиттирующим рассеянным склерозом (РРРС) изменен микробиом полости рта. Об этом говорится в статье, опубликованной в npj Biofilms Microbiomes. Ее авторы обнаружили снижение численности 28 видов бактерий рода Streptococcus и 13 видов рода Actinomyces. При этом они выявили обогащение потенциально патогенными бактериями, такими как Fusobacterium nucleatum, а также ассоциированными с парадонтитом Porphyromonas gingivalis и несколькими представителями рода Prevotella. Помимо различий в микробном составе, ученые обнаружили изменения метаболома слюны при РРРС. Авторы считают, что полученные результаты позволяют по-новому взглянуть на сложное взаимодействие между микробиомом полости рта и физиологией хозяина при рассеянном склерозе и лучше понять механизмы заболевания, что может помочь в поиске новых терапевтических мишеней.

Физиология

9.  Статья в журнале Nature объясняет, почему голод способен вызвать агрессию по отношению к детенышам у обычно неагрессивных самок мышей. Это происходит из-за подавления нейронов медиальной преоптической области (MPOA), активность которой связана с репродуктивным поведением и заботой о потомстве. Оно, в свою очередь, обусловлено высвобождением нейропептида Y нейронами, экспрессирующими агути-подобный пептид (ArcAgRP нейроны) в дугообразном ядре, которые активируются в ответ на голодание. При этом склонность к агрессии, вызванной голодом, определяется гормональным статусом самки: нейроны MPOA реагируют на изменения соотношения прогестерона и эстрадиола в течение эстрального цикла мыши. Наиболее высокий уровень агрессии наблюдался в метэструсе (70%), а самый низкий — во время течки (32%). Вместе голод и фаза эстрального цикла регулируют активность нуклеотидных HCN-каналов, которая определяет базовую активность и возбудимость нейронов MPOA. Так социальное поведение в значительной степени формируется внутренним физиологическим состоянием.

10. Адипоциты вырабатывают гормон лептин, который регулирует энергетический баланс и метаболизм, взаимодействуя со своим рецептором на клетках различных тканей. В статье, опубликованной в Science Advances сообщается о роли лептина в фиброгенезе. На мышах ее авторы показали, что применение нейтрализующего лептин антитела уменьшает фиброз различных органов, включая почки, печень, легкие, сердце и кровеносные сосуды. Использование антител, нейтрализующих лептин, может стать перспективным терапевтическим подходом для лечения фиброза.

Метаболизм

11. Согласно статье в Nature Communications, метаболическое состояние макрофагов влияет на устойчивость микобактерий туберкулеза к лекарственным препаратам. Авторы установили, что в макрофагах с высоким уровнем окислительного фосфорилирования (OXPHOS) и низким уровнем гликолиза обитают устойчивые к лекарственным препаратам микобактерии. При высокой интенсивности гликолиза митохондрии макрофагов производят больше активных форм кислорода, что вызывает окислительный стресс у микобактерий и повышает эффективность лекарственных препаратов. Применение уже одобренного антигистаминного препарата меклизина перепрограммировало метаболизм макрофагов в сторону гликолиза и повысило эффективность противотуберкулезных препаратов в мышиной модели. Работа показала терапевтический потенциал такого подхода для преодоления резистентности микобактерий к существующим препаратам против туберкулеза.

12. Авторы статьи в Cell Metabolism установили, как липолиз (процесс расщепления жиров) в адипоцитах способен активировать эпителиальные стволовые клетки волосяных фолликулов (eHFSC), способствуя росту волос. После повреждения кожи макрофаги быстро проникают в дермальную жировую ткань, где стимулируют липолиз и высвобождение свободных жирных кислот. Затем eHFSC поглощают их с помощью транслоказы жирных кислот CD36, что запускает в этих клетках  работк коактиватора транскрипции Pgc1-α. Это усиливает окисление жирных кислот и биогенез митохондрий, повышая выработку энергии в eHFSC, в результате чего они выходят из состояния покоя. Оказалось, что местного применения мононенасыщенных жирных кислот достаточно для стимулирования роста волос за счет активации eHFSC — это имеет ценный терапевтический потенциал.

Эндометриоз

13. Интерлейкин 6 (IL-6) традиционно считается воспалительным цитокином, который активно продуцируется при эндометриозе. В Reproductive Science сообщается, что IL-6 парадоксальным образом ограничивает инвазию в мышиной модели этого заболевания. Несмотря на то, что при введении мышам моноклональных антител против IL-6 размер и количество очагов эндометриоза не изменились, наблюдалась значительно более сильная адгезия эндометриоидных поражений к стенке брюшины. Полученные данные расширяют представления о механизмах эндометриоза и будут полезны для разработки способов его лечения.

Психические расстройства

14. Представленное в Schizophrenia Bulletin исследование показало, что слуховые вербальные галлюцинации (слышание голосов) при шизофрении могут быть вызваны нарушением способности мозга распознавать свой собственный внутренний голос. Во время записи электроэнцефалограммы (ЭЭГ) участники представляли, как произносят определенный слог и слушали аудио через наушники. У здоровых людей, когда звук в наушниках совпадал с произносимым про себя слогом, ЭЭГ показывала снижение активности в слуховой коре — части мозга, которая обрабатывает звук и речь. Однако у участников, которые недавно испытали слуховые галлюцинации, результаты были обратными, и вместо ожидаемого подавления мозговой активности слуховой коры, когда воображаемая речь совпадала с услышанным звуком, ЭЭГ фиксировала усиленную реакцию. Интересно, что у людей с расстройствами шизофренического спектра, не испытывавших слуховых галлюцинаций в последнее время или когда-либо, активность слуховой коры оказалась промежуточной между таковой у здоровых людей и участников со слуховыми галлюцинациями.