Молекулярные основы болезни Штаргардта и другие новости недели

Геномика

1. Японские ученые сообщили на страницах Genome Biology and Evolution о получении чернового варианта генома осьминога Argonauta argo. Этот осьминог ведет пелагический образ жизни, то есть обитает в толще воды или на ее поверхности. Кроме того, он вторично приобрел в ходе эволюции раковину, которая окружает яйцевые мешки у самок. Геном A. argo включает 1,1 миллиард пар оснований и является самым маленьким из секвенированных на данный момент геномов головоногих моллюсков. Авторы исследования определили в геноме 26,4 тысяч белок-кодирующих генов, причем некоторое гены и кластеры генов удалось связать с переходом к пелагическому образу жизни и способностью к образованию кальцифицированной раковины.

Молекулярная биология

2. Считается, что аллополиплоидизация вызывает так называемый «геномный шок», который приводит как к эпигенетическим, так и к генетическим изменениям в объединившихся геномах. Исследователи из Китая и США изучили, как аллополиплоидизация влияет на доступность хроматина на примере аллотетраплоидного культурного хлопка (Gossypium hirsutum и Gossypium barbadense) и сохранившихся до наших дней диплоидных видов-предшественников Gossypium arboreum и Gossypium raimondii. Результаты работы опубликованы в PNAS. Полногеномный анализ расположения сайтов, гиперчувствительных к ДНКазе I, показал, что предковые виды сильно отличаются по распределению таких сайтов. В то же время субгеномы в пределах тетраплоидных геномов культурного хлопка проявляют конвергенцию по расположению гиперчувствительных сайтов. Примечательно, что 56,6% гиперчувствительных сайтов, специфичных для полиплоидов, находятся в составе мобильных элементов. Кроме того, ученые выявили связи между участками гиперчувствительности и расположением ряда гистоновых меток.

Иммунология

3. Для пациентов с дефицитом CTLA-4 характерна гиперактивация эффекторных T-клеток. Они страдают от частых инфекций, лимфопролиферативных заболеваний и аутоиммунных расстройств. Авторы нового исследования, опубликованного в Science Translational Medicine, разработали новый подход для восстановления нормальных функций T-клеток у таких пациентов, основанный на терапевтическом редактировании генома. Предложенный метод использует систему CRISPR-Cas9 и направлен на устранение мутаций в гене CTLA-4. Как показали эксперименты с T-клетками пациентов in vitro, новый метод позволяет восстановить нормальный уровень экспрессии CTLA-4. Кроме того, на мышах, нокаутных по CTLA-4, было продемонстрировано, что отредактированные T-клетки нормально приживаются и предотвращают лимфопролиферацию.

Онкология

4. Мутации, приводящие к острому миелоидному лейкозу (ОМЛ), могут вызывать изменения в пространственной организации генома; более того, 3D-перестройки в структуре генома специфичны для разных подтипов ОМЛ. К такому выводу пришли авторы нового исследования, опубликованного в Nature. Ученые получили Hi-C карты и полногеномные последовательности для клеток из 25 образцов пациентов с ОМЛ и семи образцов, взятых у здоровых доноров. Исследователи выявили специфичные для подтипов изменения в A/B-компартментах (компартменты активного и неактивного хроматина), топологически ассоциированных доменах и хроматиновых петлях. Интересно, что обработка клеток ОМЛ агентом, вызывающим гипометилирование ДНК, а также тройной нокдаун генов DNMT1, DNMT3A и DNMT3B, кодирующих ДНК-метилтрансферазы, позволяет вернуть 3D-организацию генома этих клеток к нормальному состоянию.

5. Американские ученые показали, что формирование метастазов в костях сопряжено с нормальным восстановлением кости, причем связующим звеном между этими двумя процессами является остеогенная дифференцировка NG2+-клеток. Статья с результатами исследования была опубликована в журнале Cancer Discovery. NG2+ мезенхимальные стромальные клетки костной ткани необходимы как для формирования костных метастазов, так и для нормального ремоделирования костной ткани, поскольку в отсутствие этих клеток оба процесса останавливаются. Особенно выраженными проопухолевыми свойствами обладают NG2+-клетки, находящиеся в состоянии остеогенной дифференцировки. Было показано, что нокаут N-кадгерина в NG2+-клетках функционально равнозначен их утрате и делает невозможным как образование метастазов в костях, так и физиологическую перестройку костной ткани.

6. Ученые из Швейцарии создали магнитные нанороботы на основе магниточувствительной бактерии Magnetospirillum magneticum, которые способны в больших количествах проникать внутрь опухоли. Результаты исследования опубликованы в Science Robotics. Направляемые магнитным полем, магнитные нанороботы эффективно преодолевают различные биологические барьеры и добираются до внутренней части опухоли. Используя сфероиды как модель, ученые продемонстрировали, что нанороботы, находящиеся под действием магнитного поля, проникают внутрь опухоли в 21 раз эффективнее, чем без магнитного поля. На мышах авторы показали, что нанороботы также проникают в опухоль при внутривенном введении, что делает возможным их применение в клинике для доставки лекарств и других целей.

7. Агонисты сигнального пути STING (stimulator of interferon genes) в клинике показали себя не лучшим образом, поскольку не действуют направленно на опухоль и дают тяжелые побочные эффекты при системном использовании. Американские ученые на страницах Nature Nanotechnology сообщили о разработке нового подхода для направленной активации STING в опухоли. Они поместили агонист STING (CDA) в наночастицы. После внутривенного введения мышам таких наночастиц, обозначаемых ZnCDA, препарат эффективно добирается до опухоли, продолжая долгое время циркулировать в крови в составе наночастиц. Главной мишенью ZnCDA являются опухолеассоциированные макрофаги, которые под его действием активируют T-клеточный противоопухолевый ответ.

Вирусология

8. Последовательности, происходящие из геномов ретровирусов, отнюдь не редки в человеческом геноме. Многие гены ретровирусного происхождения имеют важные функции уже в клетках человека. Авторы нового исследования, опубликованного в Science, идентифицировали в человеческом геноме множество последовательностей, происходящих из генов, кодирующих белки оболочки вируса, которые могут останавливать ретровирусную инфекцию. Один из таких защитных белков ретровирусного происхождения, Supressyn, был подробнее охарактеризован учеными. Было показано, что он экспрессируется в человеческих преимплантационных зародышах и клетках плаценты. Эксперименты на культуре клеток продемонстрировали, что Supressyn и его гомологи у других гоминид могут останавливать развитие инфекций, вызванных ретровирусами млекопитающих типа D.

Физиология

9. Авторы нового исследования, опубликованного в Developmental Cell, показали, что у млекопитающих созревание кардиомиоцитов сопровождается уменьшением количества ядерных пор. На примере кардиомиоцитов мышей ученые продемонстрировали, что во время созревания число ядерных пор в них сокращается на 63%, что сказывается на ответе клеток на внешние стимулы. Благодаря уменьшению количества ядерных пор в кардиомиоцитах замедляется ядерный транспорт и в ядро поступает меньшее количество сигнальных белков. Сокращение числа ядерных пор происходит и при некоторых формах стрессового воздействия, например, при повышенном кровяном давлении. Более того, снижение числа ядерных пор сопряжено с адаптацией сердца к стрессовым условиям, и искусственное уменьшение их количества повышало устойчивость сердца мышей к высокому давлению.

Биотехнология

10. Ученые из Китая и Дании внедрили дрожжам синтетический цикл декарбоксилирования, улучшающий восстановительный обмен и повышающий выход желаемого продукта. Статья с результатами исследования опубликована в Nature Metabolism. Благодаря искусственному циклу декарбоксилирования улучшается снабжение дрожжевой клетки энергией, в цитоплазме увеличивается уровень NADH и NADPH, что способствует усиленной продукции дрожжами восстановленных органических соединений, таких как глицерин, сукцинат и свободные жирные кислоты. В последнем случае выход продукта составил 40% от теоретически возможного, и на данный момент никому больше не удалось достичь такого высокого выхода.

Медицинская генетика

11. Болезнь Штаргардта — наследственная ретинопатия, при которой происходит дегенерация желтого пятна вследствие накопления липидных включений в клетках пигментного эпителия сетчатки. Причиной болезни являются мутации в гене ABCA4. Авторы новой работы, опубликованной в Stem Cell Reports, детально изучили молекулярные механизмы болезни. Используя индуцированные плюрипотентные стволовые клетки, полученные из клеток пациентов, ученые показали, что мутации, приводящие к утрате функции ABCA4, вызывают формирование липидных отложений в клетках. Кроме того, такие мутации вызывают нарушения в функционировании лизосом, из-за чего внешние сегменты фоторецепторов разрушаются. Авторы исследования полагают, что правильный подход к терапии болезни Штаргардта — генная терапия, направленная на коррекцию мутаций в ABCA4.

Новости компаний

12. Компания Biora Therapeutics, ранее известная как Progenity, заявила, что продала некоторые патентные права, касающиеся определения происхождения внеклеточной ДНК, компании Roche Diagnostics. Финансовые и другие детали сделки не разглашаются. Проданные патенты касаются методов и систем для определения происхождения внеклеточной ДНК в образцах биологических жидкостей. Некоторые из них уже одобрены для использования в Европе.

13. Испанская компания DeepUll, специализирующаяся на молекулярной диагностике, заявила, что новый виток развития ПЦР-диагностики, вызванный пандемией, сделает возможным разработку молекулярной диагностики сепсиса. Недавно компания получила 13 миллионов евро на разработку метода выявления сепсиса с помощью мультиплексной ПЦР, который стал бы альтернативой современному «золотому стандарту» — посеву крови. Некоторые критики считают, что в случае сепсиса ПЦР не станет оптимальным методом диагностики. Выявленные с помощью ПЦР бактерии в крови могут не иметь клинической значимости. Кроме того, ПЦР-диагностика вряд ли поможет пациентам, у которых стремительно развивается тяжелый сепсис, а пациенты в состоянии средней тяжести могут дождаться результатов посева, дающего информацию о чувствительности к антибиотикам бактерий в крови.