Обзор научной периодики за 1–7 марта (без коронавируса)

Агрегаты из мутантного p53, транскриптомные часы старения, аренавирусы в терапевтической противораковой вакцинации, генетические основы кератоконуса, коэволюция человека и туберкулеза и многое другое.

Художник:
Наталья Дюкова

Геронтология

1. Оценить биологический возраст организма можно с помощью метильных меток в ДНК соматических клеток, внесение которых зависит от возраста. Однако далеко не у всех организмов имеется метилирование ДНК: например, его нет у нематоды Caenorhabditis elegans, популярного модельного организма. Авторы статьи, опубликованной в Aging Cell, разработали метод, который позволил на основе транскриптомных данных найти у Celegans гены, напрямую вовлеченные в процесс старения. Этот набор генов подтверждает, что важнейшую роль в регуляции старения играют специфические транскрипционные факторы, врожденный иммунитет и особенности передачи сигнала между нейронами., Модель старения нематоды, созданная авторами, позволяет установить с точностью, близкой к теоретическому пределу, биологический возраст на основе транскриптомных данных, который авторы называют BiT-возрастом (от binarized transcriptomic aging). Эта модель успешно определила продолжительность жизни у различных разновидностей нематоды, а также у червей, обитающих в тех или иных условиях или подвергшихся определенным воздействиям. BiT-возраст можно с высокой точностью вычислить и для человека.

Микробиология

2. Метициллин-резистентный золотистый стафилококк (MRSA) примерно в 30% случаев системного заражения вызывает персистентную инфекцию, которую не может побороть до конца даже мощная терапия антибиотиками. Тем не менее профили чувствительности к антибиотикам у изолятов MRSA, вызывающих персистентную инфекцию и инфекцию, успешно поддающуюся лечению, не отличаются. Предполагается, что ключевую роль в переходе инфекции в персистентую форму играют особенности взаимодействия стафилококка с организмом хозяина. Авторы исследования, опубликованного в PNAS, сравнили профили метилирования ДНК в иммунных клетках, циркулирующих по кровотоку, у пациентов, страдающих от персистентной инфеции, и у пациентов, успешно вылеченных с помощью антибиотиков. Оказалось, что сайты, имеющие разный статус метилирования в сравниваемых группах пациентов, обычно находятся рядом с сайтами связывания транскрипционных факторов, нередко в области энхансеров. У пациентов с персистентной инфекцией были гипометилированы сайты связывания транскрипционных факторов C/EBPβ и STAT1. В то же время у пациентов, вылеченных с помощью антибиотиков, гипометилированы сайты, расположенные рядом с сайтами связывания рецептора глюкокортикоидов и гистонацетилтрансферазы p300. Особенно сильно описанные различия выражены в нейтрофилах. Авторы сообщают, что получение профилей метилирования генома с помощью бисульфитного секвенирования у пациентов, зараженных MRSA, позволит выявить тех, кто имеет высокий риск развития персистентной инфекции.

Редактирование генома

3. Еще одна статья в PNAS сообщает о разработке нового вида липидных наночастиц, которые можно использовать для одновременной доставки мРНК Cas9 и гидовой РНК к гену Angptl3 исключительно в печень (подробнее на PCR.news). Мутации гена Angptl3, приводящие к утрате нормальной функции белка, снижают уровень липидов в крови, что делает этот ген привлекательной мишенью для терапии многих нарушений липидного обмена у человека. С помощью новой системы ученые осуществили нокдаун этого гена исключительно в печени у мышей линии C57BL/6 дикого типа; в крови мышей резко снизились уровни белка ANGPTL3, липопротеидов низкой плотности и триглицеридов. Исследователи не обнаружили случаев редактирования генома вне сайта-мишени и каких-либо признаков токсичности новых наночастиц для печени.

Нейробиология

4. Ученые из Йельского университета выявили гены, белковые продукты которых препятствуют регенерации зрительного нерва; статья опубликована в Cell Reports. Авторы работы показали, что подавление экспрессии набора из примерно 40 генов с помощью коротких шпилечных РНК, доставленных в частицах на основе аденоассоциированного вируса, способствует регенерации аксонов ганглионарных клеток сетчатки после перерезки зрительного нерва. Почти для всех 40 генов аналогичные результаты были получены в независимых экспериментах по редактированию генома с помощью CRISPR/Cas9. Выключение одного из этих генов, а именно гена, кодирующего интерлейкин 22 (IL-22), приводит к быстрому развитию временного воспалительного ответа в сетчатке после повреждения. При низких уровнях IL-22 активируются сигнальные пути Stat3 и DLK, а также гены, ассоциированные с регенерацией. Авторы надеются, что подавление экспрессии выявленных ими генов ускорит регенерацию зрительного нерва после повреждения.

5. У человека дупликация гена MECP2, кодирующего метил-CpG-связывающий белок, приводит к развитию наследственного неврологического заболевания, которое характеризуется детской гипотонией, умственной отсталостью, двигательной дисфункцией, эпилепсией, рецидивирующими инфекциями дыхательных путей и преждевременной смертью. В новом исследовании, опубликованном в Science Translational Medicine, сообщается о разработке нового перспективного метода лечения синдрома дупликации MECP2. Авторы смоделировали этот синдром на гуманизированных мышах, у которых имеются только человеческие аллели MECP2, а мышиные аллели удалены. Они вводили антисмысловые нуклеотиды к гену MECP2 в мозг модельных мышей и показали, что уровень экспрессии MECP2 в их нейронах снижался. Более того, восстанавливался и нормальный фенотип животных.

6. Ученые из Университета Кента (Великобритания) описали новый компонент пути передачи сигнала о насыщении у нематод в статье, опубликованной в PLOS One. У Celegans первичный сигнал о поступлении пищи формируют хемосенсорные нейроны, которые посредством гормонов передают сигнал другим тканям и органам. Ключевую роль в развитии сигнала насыщения у червей играет белок SKN-1B, гомологичный транскрипционным факторам семейства Nrfs млекопитающих и активный в двух сенсорных нейронах, от которых поступает первичная информация о приеме пищи. SKN-1B модулирует активность эндокринных сигнальных путей инсулина и трансформирующего фактора роста бета, а также влияет на поведение червя, поддерживая митохондриальную сеть в мышечных клетках.

Онкология

7. Мутации важнейшего гена-супрессора опухолей p53 нередко превращают его из «стража генома» в мощный онкогенный фактор. Такой мутантный белок p53 может образовать фибриллы, на которые «налипают» другие белки-супрессоры. Авторы статьи в PNAS установили, что белок p53 с заменой остатка аргинина 248 на глутамин (R248Q) и в растворе, и в раковых клетках образует белковые конденсаты с уникальными свойствами. Формирование кластеров из p53 с мутацией R248Q обусловлено структурной дестабилизацией корового домена, а вовсе не взаимодействиями между протяженными неупорядоченными участками, что чаще всего происходит при формировании белковых скоплений. Биологическая функция таких конденсатов состоит в усилении нуклеации амилоидных фибрилл.

8. Злокачественная трансформация ткани и формирование стромы при аденокарциноме протоков поджелудочной железы сопровождается накоплением значительного количества коллагена I типа, который продуцируют миофибробласты. Однако точная роль коллагена в прогрессировании аденокарциномы была неизвестна. Как показали авторы работы, опубликованной в Cancer Cell, делеция гена, кодирующего коллаген I типа, в миофибробластах при раке поджелудочной железы приводит к ускорению развития опухоли и локальному подавлению иммунного ответа. Дело в том, что делеция гена, кодирующего коллаген I типа, вызывает усиление экспрессии гена Cxcl5. Кодируемый им хемокин привлекает в опухоль иммунные клетки-супрессоры миелоидного происхождения и подавляет CD8+ цитотоксические T-клетки.

9. Ученые из Базельского университета разработали новую стратегию противораковой терапевтической вакцинации на основе двух аренавирусов — вируса Пичинде (Pichinde virus) и вируса лимфоцитарного хориоменингита. Статья, посвященная этому исследованию, вышла в Cell Reports Medicine. Векторы на основе этих вирусов, кодирующие опухолевые антигены, вводили мышам, имеющим опухоли. После этого у животных развивался мощный ответ цитотоксических CD8+ T-лимфоцитов: до 50% всех циркулирующих в кровотоке T-киллеров составляли T-клетки, направленные против опухолевых клеток. Такой иммунный ответ не только приводил к сокращению размеров солидных опухолей, но и защищал от возможных рецидивов.

Иммунология

10. Сфингозин-1-фосфат направляет иммунные клетки из тканей, в которых его концентрация низка, в кровь и лимфу, где его концентрация выше. Именно под действием сфингозин-1-фосфата активированные T-клетки выходят в лимфу и далее в кровь. Новое исследование, опубликованное в Nature, показывает, что во время иммунного ответа концентрация сфингозин-1-фосфата в лимфоузлах возрастает, поскольку там его активно продуцируют воспалительные моноциты. Повышение концентрации сфингозин-1-фосфата увеличивает время, которое T-клетки проводят в лимфоузлах. В результате может активироваться мощный аутоиммунный ответ, что авторы работы продемонстрировали на примере экспериментального аутоиммунного энцефаломиелита у мышей.

Циркадные ритмы и инфекции

11. Преждевременное рождение у млекопитающих чревато разнообразными проблемами со здоровьем, причем некоторые из них проявляются далеко не сразу. Как показано в недавней работе, опубликованной в eLife, неонатальная гипероксия, развивающаяся при преждевременном рождении у мышей, может повышать уязвимость к вирусу гриппа A из-за сбоя в циркадных ритмах клеток легких, относящихся к клеткам альвеолярного типа 2. Утрата Bmal1, ключевого регулятора циркадных ритмов в этих клетках, имеет такие же проявления, как и неонатальная гипероксия.

Новости компаний

12. Платформа для секвенирования NextSeq 550Dx, разработанная компанией Illumina, прошла регистрацию в России. Кроме самой платформы, одобрение от Росздравнадзора также получили все реагенты, необходимые для ее функционирования. Распространение новых технологий высокопроизводительного секвенирования в российской медицине облегчит скрининговые исследования, направленные на выявление риска генетических и онкологических заболеваний.

GWAS

13. Журнал Communications Biology опубликовал результаты мультиэтнического GWAS, посвященного кератоконусу — состоянию, при котором жесткость роговицы снижена, из-за чего глаз деформируется и возникают серьезные проблемы со зрением. В исследование были включены 4669 пациентов с кератоконусом и 116547 здоровых добровольцев. Авторы выявили 36 локусов, связанных с развитием кератоконуса. Вероятно, мутации в этих генов нарушают целостность коллагенового матрикса роговицы и дифференцировку ее клеток. Эти результаты могут быть использованы для разработки тест-системы, направленной на оценку риска развития кератоконуса.

Древняя ДНК и палеопатология

14. Недавнее открытие связи между гомозиготным полиморфизмом P1104A в гене TYK2 (этот ген кодирует тирозинкиназу 2, фермент, участвующий в регуляции воспалительных процессов и иммунного ответа) и повышенным риском развития туберкулеза дало возможность отследить коэволюцию Mycobacterium tuberculosis и человека. Публикация в журнале AJHG сообщает об исследовании эволюционной траектории наиболее уязвимого варианта TYK2 P1104A в Европе. Анализ 1013 геномов древних людей показал, что вариант P1104A появился на западе Евразии примерно 30 тысяч лет назад. В последние 10 тысяч лет его частота сильно изменялась, однако наиболее глубокий провал в частоте варианта имел место после бронзового века, примерно 2 тысячи лет назад. Ученые связали это с отрицательным отбором, обусловленным распространением туберкулеза, из-за которого относительная приспособленность гомозиготных носителей P1104A снизилась почти на 20% — это одно из самых высоких значений для человеческого генома.

Добавить в избранное

Вам будет интересно