Обзор научной периодики за 2–8 сентября 2019 года

Медицинская генетика

1. У детей, зачатых при помощи вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ), в том числе экстракорпорального оплодотворения, есть эпигенетические изменения, но они исчезают с возрастом. Анализ профиля метилирования ДНК от рождения до совершеннолетия показал, что ВРТ приводит к заметным отклонениям в метилировании ДНК у новорожденных, причем разные методы ВРТ вызывали различные эффекты. Регионы, связанные с геномным импринтингом, практически не были затронуты этими изменениями. (Геномный импринтинг — зависимость экспрессии аллелей генов от их происхождения, материнского или отцовского; нарушения импринтинга могут приводить к патологиям.) Однако ученые не торопятся делать сильные заявления: эпигенетические отклонения могут вызываться бесплодием, а не самим процессом оплодотворения. В любом случае эти изменения сходят на нет при росте и развитии организма — у взрослых людей их уже не найти.

2. Шизофрения связана с транскриптомными и протеомными изменениями, заметно различающимися у мужчин и женщин. Исследование проводилось на нейронах, выращенных из плюрипотентных стволовых клеток пар близнецов, один из которых был здоровым, а у другого диагностировали шизофрению. Выяснилось, что у шизофреников изменена экспрессия генов, связанных с несколькими метаболическими путями — например, в метаболизме глюкозаминглюкана, сиаловых кислот и пурина, а также в машинерии ГАМК-эргического синапса. Что удивительно, 62% генов, связанных с шизофренией, экспрессировались по-разному у мужчин и женщин (в геноме таких генов всего 12%). Эта находка также может объяснить, почему симптомы шизофрении проявляются при взрослении: именно в это время включаются многие гены, по-разному экспрессирующиеся у мужчин и женщин. Возможно, это исследование ляжет в основу новых методов лечения шизофрении, учитывающих половую специфичность развития заболевания.

Метаболизм

3. Сигнальный пептид мышей TLQP-21 поможет людям бороться с ожирением. Этот пептид активирует рецептор C3aR1, который, в свою очередь, усиливает переработку жира в энергию. Проблемы этого сигнального пути приводят к ожирению и у мышей, и у людей. Оказалось, что у людей взаимодействие между этими двумя молекулами в норме слабее, чем у мышей. Мышиный TLQP-21 связывался с человеческим C3aR1 сильнее, чем человеческий аналог. По-видимому, отбор способствовал закреплению замен в последовательностях мышиных лиганда и рецептора, так как мыши с такими заменами могли быстрее мобилизовать свой запас энергии. Измененный для лучшего связывания человеческий TLQP-21 может статьи новым средством борьбы с ожирением.

Инфекционные заболевания

4. Устойчивость к карбапенемам достается бактериям дорого, но в условиях массового применения антибиотиков этой группы она все равно выгодна. Проанализировав структуру порина OmpK36, ученые установили, как мутация в его гене приводит к карбапенемовой устойчивости бактерии Klebsiella pneumoniae (палочка Фридлендера). Оказалось, что вставка двух аминокислот ведет к сужению поры и уменьшению пропускной способности белка. Это не только затрудняет прохождение антибиотиков, но и блокирует большинство способов борьбы с устойчивостью — другие препараты тоже не пройдут в клетку. Конечно, это мешает клетке питаться, но широкомасштабное использование карбапенемов не оставляет бактериям выбора.

5. Вспышки эпидемического паротита (свинки) в США в последние годы захватывали даже людей, получивших тройную вакцину от кори, паротита и краснухи. Причин оказалось две. Во-первых, 80% участников исследования получили прививку более 10 лет назад, и у 10% не было иммунных В-клеток памяти к свинке. Всего клеток, вырабатывающих антитела к вирусу свинки, оказалось в 5–10 раз меньше, чем вырабатывающих антитела к краснухе. Во-вторых, вызывающий вспышки штамм заметно отличается от использованного в вакцине штамма, выделенного в 1960-х годах. Эффективность повторной вакцинации сходит на нет за год, что позволяет рекомендовать ее только людям, подвергающимся риску заражения в уже активном очаге. Дальнейшие исследования современного штамма вируса паротита должны показать, нужно ли разрабатывать новую вакцину.

6. Комиссия журнала The Lancet Respiratory Medicine опубликовала обновление 2019 года. Эта комиссия с 2017 года занимается мониторингом ситуации с туберкулезом, устойчивым к лекарствам. В 2019 году на этом фронте произошло немало изменений. ВОЗ обновила рекомендации по лечению устойчивого туберкулеза, переклассифицировав противотуберкулезные препараты второй линии. Полностью пероральная программа лечения вытеснила инъекции. Бедаквилин признан безопасным и эффективным. Курс лечения продолжительностью в 9–11-месяцев считается столь же эффективным, как традиционные, более долгие курсы, и внедрение 6-месячного курса представляется возможным. Кроме того, все чаще используемая молекулярная диагностика, в том числе выявление резистентности с помощью секвенирования генома возбудителя, позволяет подбирать эффективный индивидуальный курс лечения.

7. Микробиота кишечника влияет на эффективность прививки от гриппа. Проведенный во время сезонных вспышек эксперимент показал, что прием антибиотиков сильно вредит микрофлоре кишечника и ослабляет иммунную реакцию на один из штаммов гриппа после вакцинации. Подобная зависимость ранее была продемонстрирована на мышах. Кроме того, иммунная система вакцинированных испытуемых, принимавших антибиотики, активнее развивала воспалительный ответ. Сходную реакцию на вакцину отмечают у пожилых людей. Возможно, за этим сходством, как и за ослаблением иммунитета в старости, стоят возрастные изменения микробиома.

Онкология

8. Новый тест на рак основан на повышенной экспрессии матричных металлопротеиназ в опухоли. Мишени этих ферментов, связанные с нанокластерами золота, ученые ввели в кровь мышей. Нанокластеры высвобождались протеиназами и выходили с мочой. А поскольку эти нанокластеры обладают пероксидазной активностью, обработка мочи перекисью водорода придает ей синий цвет, что позволяет диагностировать рак. Простота этого метода позволяет обнаружить заболевание даже в медучреждениях, не имеющих дорогого оборудования.

9. Как сообщается в журнале eLife, устойчивость рака яичника к химиотерапии связана с копийностью гена белка FAK. Высокий уровень FAK наблюдается в большинстве опухолей яичника. Было известно, что эта киназа способствует метастазированию опухоли, это, однако, не объясняло устойчивости к химиотерапии. Удаление этого гена при помощи генетического редактирования показало, что потеря FAK ведет к уменьшению активности белков, придающих опухоли устойчивость к циспластину  — распространенному препарату для химиотерапии. Кроме того, FAK оказался связан с генами, участвующими в репарации ДНК. В опухолевых клетках рака яичника ген FAK часто представлен множеством копий, что приводит к его повышенной экспрессии и, как следствие, еще большей устойчивости к химиотерапии.

10. Теломераза защищает старые дифференцированные клетки от ракового перерождения. Обычно теломераза присутствует только в неограниченно делящихся клетках — стволовых и раковых. Но оказалось, что вспышка экспрессии теломеразы в терминально дифференцированных клетках не обязательно говорит о раковой мутации. Исследование мышей с нокаутированным геном теломеразы показало, что у таких мышей раковое перерождение клеток случается чаще. В поисках причины этого феномена ученые обнаружили, что фибробласты таких мышей раньше прекращают делиться, а фибробласты мышей с нормальной теломеразой начинают экспрессировать ее в момент прекращения деления (клеточное старение). Этот период активности теломеразы предотвращает стрессовую реакцию на короткие теломеры, увеличивающую шанс ракового перерождения, и позволяет старым фибробластам нормально пройти апоптоз. Ученые также подтвердили этот процесс в фибробластах человека.

11. Сигнальные молекулы, приказывающие клеткам опухоли умереть, известны уже более 20 лет, но их применению в терапии мешает слабое связывание с рецепторами, плохая фармакокинетика и сопротивление опухоли. Авторы статьи в Science Advances смогли преодолеть все три препятствия. Первые две проблемы они решили с помощью подобранного для прочного связывания сигнального пептида, помещенного в биополимерный гель, который служил своеобразным депо для этого пептида. Затем они выявили гены, отвечающие за устойчивость опухолей к выбранному пептиду, посредством анализа нокаутных раковых клеток. Добавление к фактору смерти веществ, блокирующих белки устойчивости, сильно увеличило его эффективность.

Тканевая 3D-печать

12. Новый способ 3D-печати тканей, названный SWIFT (Sacrificial Writing Into Functional Tissue), не построит цельный орган с нуля, но позволит конструировать трехмерную ткань. Авторы метода сфокусировались на создании матрицы с каналами для снабжения кислородом, объединяющей группы индуцированных плюрипотентных стволовых клеток. При температуре 4 ^oC в мягкой смеси клеток и матрицы струей желатина продавливают каналы. При нагреве до 37 ^oC матрица с клетками застывает, а желатин плавится и вымывается. Через образовавшиеся полости прокачивается жидкость, переносящая кислород, что позволяет долго поддерживать жизнедеятельность плотного блока клеток. Для демонстрации возможностей метода ученые создали кусок сердечной ткани и добились ритмических сокращений в течение недели. Подобные ткани можно будет использовать для реконструкции поврежденных органов.

Медицинская статистика

13. Масштабное исследование причин госпитализации и смерти в 21 стране, включающее страны с высоким, средним и низким достатком, продемонстрировало, как изменились эти показатели в последнее время. Хотя сердечно-сосудистые заболевания остаются основной причиной смерти в целом (40%), их частота продолжает снижаться. В странах с высоким достатком на первое место вышел рак: его доля в общем количестве смертей (25%) растет, и, согласно прогнозам, рак обгонит сердечно-сосудистые заболевания в ближайшие десятилетия. Основными факторами, коррелирующими с развитием сердечно-сосудистых заболеваний в странах с низким достатком, оказались загрязнение воздуха и плохое питание. Авторы признают некоторую ограниченность выборки: в нее не попала ни одна страна из Северной и Западной Африки, а страны с низким достатком были в основном представлены государствами Юго-Восточной Азии.

Молекулярная диагностика

14. Thermo Fisher Scientific и медицинский центр Cedars-Sinai разрабатывают новые методы жидкостной хроматографии с тандемной масс-спектрометрией. Эти разработки призваны выдавать высококачественные результаты вне зависимости от навыков и опыта сотрудника. Основной задачей новых систем станет скрининг и количественный анализ белковых биомаркеров, что поможет следить за ходом болезней и эффектом лекарств. Для этого будут разработаны стратегии получения данных путем глобального профилирования белков и селективного мониторинга реакций пептидов из плазмы крови, а также оптимизированы методы количественного анализа цельных белков крови при помощи масс-спектрометров Q Exactive Orbitrap компании Thermo Fisher.

15. Золотистый стафилококк может быть устойчивым или восприимчивым к антибиотику метициллину; крайне важно быстро отличать резистентные и чувствительные штаммы. Эту задачу осложняет большое количество мобильных генетических элементов в геноме золотистого стафилококка. Ученые сравнили точность теста Xpert® MRSA/SA BC с использованием обновленных в 2019 году алгоритмов и без них на четырех штаммах микроорганизма с относительно часто встречающимися геномными перестановками. Необновленный тест давал сбои, но обновленный определил восприимчивость штаммов к метициллину без ошибок.