Обзор научной периодики за 25 апреля — 1 мая

Борьба растений с паразитами, регенерация печени in vivo, единственная мутация, вызывающая волчанку, а также два белка, не дающие клеткам экспрессировать лишние гены.

Художник:
Наталья Дюкова

Дифференциация клеток

1. Авторы статьи в Nature Communications выяснили, как организация генома позволяет клеткам выбирать судьбу. Известно, что фактор сборки хроматина-1, или CAF-1, контролирует сохранность организации генома при делении и поддерживает принадлежность клетки к ее типу дифференцировки. Ученые из США установили, по какому механизму это происходит. Они исследовали предшественников клеток крови, у которых есть два пути: они или делятся на себе подобные, или превращаются в нейтрофилы. Снижение уровня CAF-1 заставляло клетки «забыть» весь пройденный путь дифференцировки и вернуться на стадию предшественника, экспрессируя при этом гены, характерные для других типов клеток крови — эритроцитов и мегакариоцитов (клеток, от которых отшнуровываются тромбоциты). Оказалось, что CAF-1, как гистоновый шаперон (белок, связывающий гистоны и регулирующий сборку нуклеосом), взаимодействует с неактивными участками генома, препятствуя случайной посадке на них факторов транскрипции. В дальнейшем авторы хотели бы установить механизм, с помощью которого CAF-1 сохраняет определенную архитектуру генома, и понять, работает ли этот процесс по-разному в разных типах клеток.

2. Еще один белок оказался необходимым для подавления экспрессии генов и сохранения плюрипотентности клеток. Экспрессия белка NANOG активирует программу превращения стволовых клетки в плюрипотентные благодаря уникальным физико-химическим особенностям этого белка. NANOG содержит много неупорядоченных фрагментов, а также С-концевой прионоподобный домен, который способен совершать фазовый переход в гелеобразный конденсат. Используя одномолекулярный резонансный перенос энергии Ферстера и методы кросс-корреляции флуоресценции, исследователи показали, что олигомеризация NANOG необходима для физического связывания элементов ДНК in vitro, и предположили, что и в живой клетке он играет роль клея для стабилизации структуры неактивного хроматина. В будущем авторы надеются понять, как именно этот белок взаимодействует с транскрипционными факторами при дифференцировке клеток.

3. Ученые из Массачусетской больницы общего профиля выявили роль двух транскрипционных факторов в дифференциации клеток дистальных извитых канальцев нефрона. Дистальные канальцы ответственны за концентрирование мочи, а также участвуют в регуляции артериального давления и уровня кальция и магния в крови. Клетки в этой части нефрона несут на поверхности молекулы-транспортеры ионов, которые являются мишенями наиболее эффективных диуретиков, назначаемых при гипертонии и хронических болезнях почек. Авторы статьи проанализировали транскриптомные данные единичных клеток почки, выложенные в открытый доступ, и увидели, что два похожих фактора транскрипции, AP-2α и AP-2β, экспрессируются в клетках дистальных канальцев, но области их экспрессии не перекрываются. Эти данные были подтверждены иммуногистохимически на препаратах почки взрослых мышей: AP-2α присутствует только в собирательных трубочках мозгового вещества, тогда как AP-2β экспрессируется во всех остальных сегментах дистальных канальцев нефрона. Инактивация AP-2α в клетках-предшественниках нефрона не влияет на его эмбриональное развитие, но приводит к дефектам собирательных трубочек мозгового слоя у взрослых животных. Гетерозиготность по AP-2β, наоборот, приводит к прогрессирующим аномалиям развития дистальных извитых канальцев и гиперактивации сигнального пути β-катенина/mTOR, что ассоциировано с риском почечного фиброза и кистами. У мышей с полностью выключенным AP-2β в клетках-предшественниках нефрона не развиваются дистальные извитые канальцы, они умирают вскоре после рождения.

Растения и паразиты

4. Возбудитель стеблевой гнили, паразитический гриб Sclerotinia sclerotiorum, разрушаюе клеточную стенку хозяина с помощью секретируемых полигалактуроназ (PG). Растения борются с этим ферментом, продуцируя PG-ингибирующие белки (PGIP). Авторы опубликованной в Nature Communications статьи впервые описали механизм, по которому Ssclerotiorum противостоит этой защите. Анализ транскриптома гриба обнаружил несколько генов-кандидатов, экспрессия которых повышается в момент инфекции растения. Эффекторы, то есть белки паразитических грибов, противодействующие защитной системе растения-хозяина, обычно имеют длину до 300 аминокислот, содержат сигнальный пептид и обогащены остатками цистеина. Найденный по таким критериям белок назвали PGIP-INactivating Effector1 (SsPINE1) и далее исследовали его роль в борьбе паразита с хозяином. Выяснилось, что SsPINE1 специфически взаимодействует с PGIP растения, чтобы снизить его способность ингибировать полигалактуроназу гриба. Эксперименты на генно-модифицированных растениях Arabidopsis thaliana подтвердили, что экспрессия SsPINE1 в растении снижает его устойчивость к S. sclerotiorum. Описание этого белка открывает новые возможности для разработки методов борьбы с патогенами растений, включая целенаправленную селекцию для выведения устойчивыми к стеблевой гнили культур.

Онкология

5. Ученые из Немецкого центра исследований рака открыли новый механизм взаимодействия между клетками рака молочной железы и клетками эндотелия легких во время образования метастазов. Они проанализировали транскриптомные данные клеток эндотелия легких мышей, которым ввели внутривенно клетки рака молочной железы MDA231-LM2 производные клеток MDA-MB-231 (MDA231), более склонные к метастазированию. Исследователи идентифицировали компоненты прометастатической сосудистой ниши, не зависящие от VEGF и способствующие выживанию раковых клеток. Образование такой ниши индуцируется не самими раковыми клетками, а макрофагами, которые активируются взаимодействием TLR4 с белком внеклеточного матрикса TNC. После активации макрофаги секретируют NO и TNF, что повышает экспрессию необходимых для образования ниши белков в клетках эндотелия легких. Эта работа поможет найти новые мишени для терапии метастатического рака молочной железы.

Регенеративная медицина

6. Способности млекопитающих к регенерации намного меньше, чем у амфибий или рептилий. Ученые из Института биологических исследований Солка (Сан-Диего, США) обнаружили, что экспрессия одного из факторов Яманаки в гепатоцитах мыши in vivo увеличивает регенеративную способность печени. Регенерация у низших позвоночных проходит по механизму репрограммирования и дедифференцировки клеток, за которой следует пролиферация и повторная дифференцировка. Авторы статьи создали трансгенную линию мышей с индуцируемой экспрессией четырех факторов Яманаки (Oct-3/4, Sox2, Klf4 и 4F) в гепатоцитах. Выяснилось, что временная экспрессия 4F запускает частичное репрограммирование взрослых гепатоцитов в клетки-предшественники и одновременно увеличивает их пролиферацию. Повышение способности печени к регенерации обусловлено увеличением экспрессии Top2a, топоизомеразы 2. Постоянная экспрессия 4F может привести к канцерогенезу, однако можно предположить, что его временная экспрессия усилит регенеративный потенциал печени у пациентов с заболеваниями данного органа.

Коэволюция

7. Ученые из Техасского университета исследовали эволюцию микробных сообществ кишечника у пчел и шмелей. Симбиотические бактерии родов Gilliamella и Snodgrassella, по-видимому, эволюционировали синхронно с этими социальными насекомыми на протяжении десятков миллионов лет. При этомм кишечные бактерии разделялись на новые виды не только в ходе эволюции видов-хозяев, но и внутри одного вида-хозяина за счет освоения разных экологических ниш в одном и том же кишечнике.

Иммунология

8. Описана мутация в гене Toll-подобного рецептора 7 (TLR7), которая сама по себе вызывает волчанку у людей. (Ранее волчанка считалась исключительно полигенным заболеванием.) TLR7 — это рецептор вирусной РНК, который в норме связывается с гуанозином. Описанная мутация Y264H усиливает взаимодействие рецептора и лиганда, и это, по-видимому, увеличивает вероятность того, что вместо узнавания вирусных компонентов иммунная система начнет борьбу против клеток организма. Впервые ученые связали эту мутацию с заболеванием после того, как секвенировали геном ребенка с тяжелой формой волчанки. Далее выяснилось, что и у других пациентов обнаруживаются мутации в гене TLR7. Эксперименты с генетически модифицированными мышами, имеющими аналогичную мутацию, окончательно прояснили механизм: усиление сигналинга от TLR7 вызывало аномально высокое выживание В-клеток, активированных В-клеточным рецептором (BCR), и накопление CD11c+ В-клеток. Поскольку нарушение работы этого сигнального пути, по-видимому, вовлечено в патогенез волчанки у многих пациентов, Toll-подобный рецептор 7 может стать мишенью для поиска новых лекарств.

9. Международная группа исследователей обнаружила механизм, за счет которого одно воспалительное заболевание повышает восприимчивость к другим. Ранее авторы предположили, что, подобно адаптивной иммунной системе, врожденная иммунная система способна к обучению, причем память о болезни хранят миелоидные клетки-предшественники костного мозга. Так, у мышей с пародонтитом в миелоидных клетка-предшественниках происходят эпигенетические изменения. В новой работе авторы продемонстрировали, что мыши-реципиенты трансплантата костного мозга были предрасположены к более тяжелому артриту, если у донора был пародонтит. Возможно, именно поэтому состояние полости рта значительно влияет на здоровье. Этот механизм следует иметь в виду при выборе доноров костного мозга, подчеркивают авторы.

Новые препараты

10. Международный консорциум ученых при участии нидерландской компании Merus опубликовал данные доклинических исследований первого антитела против рака, полученного при помощи скрининга на органоидах из пациентского материала. В 2021 году это антитело MCLA-158 (петоземтамаб) показало свою эффективность при лечении плоскоклеточной карциномы шеи на первом этапе клинических исследований: у всех семи участников опухоли уменьшились. В новой публикации в Nature Cancer исследователи описали использование органоидов в процессе разработки лекарств. До сих пор органоиды применялись для персонализированной терапии рака, но авторы использовали биобанк органоидов для отбора наиболее эффективных вариантов новых бивалентных антител.

Петоземтамаб распознает два белка на поверхности раковых клеток, EGFR и LGR5. EGFR, рецептор эпидермального фактора роста, поддерживает неконтролируемый рост клеток, а LGR5 маркер потенциально метастазирующих клеток. Бивалентность не позволяет антителу атаковать здоровые ткани% два этих белка по отдельности экспрессируются и в нормальных стволовых клетках. Дополнительное преимущество органоидов возможность оценить токсичность in vitro и тем самым снизить вероятность побочных эффектов во время клинических исследований.

Новости компаний

11. Американская биотехнологическая компания NeoGenomics заявила, что совместно с фармацевтической компанией Eli Lilly работает над программой бесплатного геномного тестирования пациентов с метастатическим немелкоклеточным раком легкого (НМРЛ). Анализ проведут на платформе NeoType от NeoGenomics, предназначенной для обнаружения геномных изменений при НМРЛ при помощи NGS. При малом количестве ткани или противопоказаниях к инвазивному тестированию пациенты будут протестированы с помощью жидкостной биопсии легких InVisionFirst. В середине 2020 года Eli Lilly заключила соглашение о партнерстве с NeoGenomics по молекулярному тестированию пациентов с раком щитовидной железы.

12. Мультиплексный дерматологический тест на основе ПЦР в реальном времени нидерландской компании Pathonostics получил необходимую для продажи в Евросоюзе маркировку СЕ для. Тест DermaGenius 3.0 Complete Multiplex предназначен для диагностики дерматофитии — грибковой инфекции кожи. Результат становится известен менее чем через три часа после взятия пробы. Тест рекомендуется использовать в сочетании с набором Pathonostics Extraction для выделения нуклеиновых кислот из образцов волос, ногтей и кожи. По сравнению с предыдущей версией в панель для DermaGenius 3.0 добавлены мишени для Scopulariopsis brevicaulis, Candida parapsilosis и Nannizia gypsea. DermaGenius 2.0 успешно применяется в клинике для детекции следующих патогенов: Candida albicans, Trichophyton mentagrophytes, T. interdigitale, T. rubrum/soudanense, T. tonsurans, T. violaceum, Microsporum canis, M. audouinii, Epidermophyton floccosum, T. benhamiae и T. verrucosum. Помимо них, в набор входит пандерматофитная мишень и внутренний контроль.

Добавить в избранное

Вам будет интересно