Воскресное чтение. Обзор научной периодики за 3–9 февраля 2020 года

На этой неделе ученые нашли способ омолодить белок инфламмасом, проверили работу разнообразных методов диагностики, определили белок, отвечающий за аутоиммунную атаку на нейроны — и это далеко не все.

Художник:
Наталья Дюкова

Диагностика микробных инфекций

1. Группа исследователей из Уганды и США применила методы иммунохроматографии, чтобы обнаружить циркулирующий в крови криптококковый антиген. Для этого использовались тестовые полоски CrAgSQ и CryptoPS компаний IMMY и Biosynex соответственно. Их результаты сравнили с уже утвержденным методом детекции криптококкового антигена — тестом CrAg LFA от IMMY. Чувствительность и специфичность CrAgSQ оказалась равна 98%. Для CryptoPS эти показатели составили 88% и 95%. Таким образом, оба теста пригодны для обнаружения криптококкового антигена в крови, что позволит диагностировать инфекцию до того, как она разовьется в скоротечный менингит.

2. Тест Revogene Carba C успешно справляется с обнаружением энтеробактерий, устойчивых к карбапанемам. Тест распознал пять самых распространенных карбапанемаз: NDM, VIM, IMP, KPC и OXA-48. Испытание на 118 устойчивых к карбапанемам бактериях порядка Enterobacterales показало безупречную чувствительность и специфичность 100%. Экстраполируя результаты на эпидемиологические данные, французские ученые выяснили, что тест способен распознать 99,28% таких бактерий, обнаруженных во Франции с 2012 по 2018 год. Для Pseudomonas aeruginosa с множественной устойчивостью тест показал чувствительность и специфичность в 93,7% и 100% соответственно. Подвел тест лишь в обнаружении продуцирующих карбапанемазы Acinetobacter baumannii: он не распознал самую распространенную среди этих бактерий карбапанемазу OXA-23 и, таким образом, обнаружил лишь 12,50% бактерий. Тем не менее отличные результаты в других случаях позволяют заявить о пригодности теста.

3. Подтверждена эффективность теста ePlex Blood Culture ID Gram Positive для обнаружения грамположительных патогенов. Американские ученые опробовали этот метод на 20 штаммах грамположительных бактерий и 4 генах устойчивости к антибиотикам. Всего было проанализировано 2 342 образца крови, правильно определено 89% организмов. Для патогенов показатель PPA (positive percent agreement) составил от 93,1% до 100%, а NPA (negative percent agreement) — от 98,8% до 100%. (PPA и NPA — величины, аналогичные чувствительности и специфичности; используются в том случае, если происходит сравнение с неэталонным тестом.) Для контаминирующих грамположительных бактерий величина PPA оказалась в диапазоне от 84,5% до 100%, а NPA — от 99,9% до 100%. Для генов антибиотикоустойчивости эти параметры составили 96,8–100% и 96,6–100% соответственно. Кроме того, тест способен обнаруживать присутствие грибов рода Candida и грамотрицательных бактерий (но не может распознавать отдельные виды).

Неинвазивная диагностика

4. Генетические отклонения плода можно определить неинвазивно и с высокой точностью. Ранее неинвазивные методы анализа генов плода использовали свободную фетальную ДНК, что снижало их точность. Новый метод, разработанный японскими учеными, представляет собой анализ единичных клеток плода, взятых из крови матери. За основу они взяли метод капельной цифровой ПЦР единичной клетки и модифицировали его для эффективной работы с грубо очищенными образцами. Так как во время теста каждая клетка помещается в отдельную каплю и анализируется индивидуально, даже очень редкие клетки плода в крови матери могут быть опознаны и проанализированы. В экспериментальной группе из 32 женщин на 20 неделе неосложненной беременности новый тест правильно предсказал пол плода во всех случаях при помощи анализа на Y-хромосомный ген SRY. В дальнейшем этот метод можно будет использовать для диагностики генетических отклонений.

Онкология

5. Циркулирующие в крови опухолевые клетки помогут определить пациентов с высоким риском рецидива меланомы. Ученые из США провели исследование биомаркеров рецидива на пациентах с меланомой III стадии. Оказалось, что концентрация опухолевых клеток в кровотоке напрямую связана с риском повторного возникновения меланомы после терапии. Рецидив в течение 6 месяцев возникал лишь у 8% пациентов с чистой кровью, а у пациентов с 3 и более опухолевыми клетками в 7,5 мл крови (объем одного образца) этот показатель составил 25%. Это означает, что концентрация опухолевых клеток в крови может служить маркером риска рецидива, что позволит врачам изменить терапию соответствующим образом.

6. Новый чекпойнт пролиферации макрофагов может быть использован для борьбы с опухолями. Макрофаги типа М2 иногда попадают в опухоли, где они поддерживают опухолевый рост. С помощью мультиомики и обратного моделирования ученые обнаружили, что метаболизм и профиль экспрессии макрофагов сильно меняются под действием белков Tsc2 и mTORC1, регулирующих экспрессию фосфоглицерат дегидрогеназы Phgdh. Активность Phgdh необходима для поляризации макрофагов типа М2. Ученые идентифицировали Phgdh как чекпойнт, отвечающий за пролиферацию макрофагов М2, а значит, ингибиторы этого белка могут замедлить рост опухолей. Однако для использования этого пути в терапии первым делом предстоит выяснить все прочие функции Phgdh в разных тканях.

7. Раковые мутации влияют на принятие сигналов через цитокиновые рецепторы. Группа ученых из Европы и США использовала флуоресцентную микроскопию для анализа преобразований цитокиновых рецепторов первого типа TpoR, EpoR и GHR. В норме в ответ на связывание лиганда мономеры рецепторов димеризуются. Димеризация регулируется киназой JAK2, которая также служит инициатором сигнального каскада. JAK2 часто мутирует в опухолях и становится гиперактивной. Ученые обнаружили, что гиперактивная мутантная JAK2 индуцирует димеризацию TpoR, EpoR и GHR без участия лиганда. Таким образом, сигнальный путь запускается без цитокинов. В гемопоэтических стволовых клетках это может привести к лейкемии.

8. Генетические ландшафты аденокарциномы легкого заметно различаются у европейцев и жителей Восточной Азии. Аденокарцинома легкого — самый распространенный вид рака легких, приводящий к смерти более миллиона человек в год. Сингапурские ученые проанализировали 305 образцов от пациентов из Китая и Сингапура и обнаружили, что геном восточноазиатской аденокарциномы более чем в два раза стабильнее генома европейской; меньше изменялась и копийность. Приведшие к перерождению мутации также различались. Анализ транскриптома показал уникальный для жителей Восточной Азии кластер генов с увеличенной экспрессией. В кластер входят гены, связанные с воспалением и более активной иммунной инфильтрацией. Он может стать маркером опухолей с повышенной уязвимостью к иммунотерапии.

Нейродегенеративные заболевания и старение

9. Изучение вариантов аполипопротеина Е может помочь при оценке темпов прогрессии болезни Паркинсона. К такому выводу пришли ученые, проверявшие влияние изоформ ApoE на накопление дефектного α-синуклеина. Из трех изоформ ApoE — ɛ2, ɛ3 и ɛ4 — изоформа ɛ4 самая опасная: она приводит к усилению β-амилоидной и тау-патологии. Исследователи показали, что ApoE ɛ4 также приводит к наибольшему из всех изоформ накоплению патологического α-синуклеина. При этом мыши с изоформой ɛ2 вовсе не имели дефектного α-синуклеина. Соответствующий эффект был обнаружен и у людей: деменция при болезни Паркинсона прогрессировала быстрее у людей c APOE ɛ4/ɛ4, а некоторые пациенты с APOE ɛ2/ɛ2 вовсе не страдали нарушениями рассудка. Возможно, анализ разницы между изоформами приведет к появлению новых способов борьбы с деменцией.

10. Обнаружен молекулярный переключатель, отвечающий за возрастное хроническое воспаление. Ученые из США и Китая проследили, как белок NLRP3, ключевой компонент инфламмасом, становится чрезмерно активным. Выяснилось, что NLRP3 присутствует в ацетилированной и деацетилированной формах, причем активирует инфламмасому первая. За деацетилирование отвечает белок SIRT2. Его нокаут не привел к заметным изменениям у молодых мышей при нормальной диете, но при рационе, обогащенном жиром, нокаутные мыши быстрее набирали вес, а уровень глюкозы был повышен. Чувствительность к инсулину у нокаутных мышей оказалась понижена. Схожие отклонения наблюдались у старых нокаутных мышей. Кроме того, у них был повышен уровень IL-18 в крови, что говорит о гиперактивности инфламмасом. Уничтожение иммунных клеток старых мышей радиацией и введение гемопоэтических стволовых клеток, продуцирующих необратимо деацетилированный NLRP3, привело к ослаблению активности инфламмасом и нормализации восприимчивости к инсулину. Таким образом, SIRT2 предотвращает воспаление, ассоциированное с возрастом, и может стать перспективной мишенью для лечения диабета и метаболического синдрома.

11. Интерлейкин-17 (IL-17) активирует аутоиммунную реакцию при рассеянном склерозе. К такому выводу пришла интернациональная группа ученых, проанализировав роль этой молекулы у мышей с экспериментальным аутоиммунным энцефаломиелитом (ЭАЭ). Мыши с дефектным геном IL-17A были устойчивы к ЭАЭ, равно как и мыши, синтез IL-17A у которых подавили перед индукцией ЭАЭ. При этом супрессия IL-17A у уже больных мышей не ослабила заболевание. Введение IL-17A мышам с дефектным геном позволило успешно индуцировать ЭАЭ. Ученые выяснили, что IL-17A лишь запускает процесс, стимулируя выработку IL-1β нейтрофилами и активируя воспалительные Ly6Chi моноциты. IL-1β и воспалительные моноциты привлекают Т-клетки, разрушающие миелиновые оболочки. Таким образом, препараты, блокирующие IL-17A, могут помочь в лечении рассеянного склероза и других аутоиммунных заболеваний, например, псориаза.

Вирусология

12. Метапневмовирус маскирует свою РНК под РНК хозяина. Ученые из Китая и США обнаружили, что РНК метапневмовируса имеет в составе N6-метиладенозин. Это метилированное основание служит для организма хозяина критерием «своей» РНК. Действительно, искусственное удаление этих оснований из вирусной РНК привело к тому, что врожденный иммунитет резко активировался, а распространение вируса замедлилось. Более того, введение этого мутантного вируса в хлопковых хомяков сработало как вакцина — у хомяков развился иммунитет и к обычному вирусу. Это важный прорыв, так как метапневмовирус родственен респираторно-синцитиальному вирусу человека — крайне распространенному вирусу, опасному для детей и стариков, для которого до сих пор нет вакцины. Возможно, эта работа наконец-то сдвинет ее создание с мертвой точки.

Геномный проект

13. Проект The Deep Genome Project ставит целью исследование влияния мышиных генов на фенотип. С помощью всевозможных методов анализа ученые Международного консорциума по фенотипированию мышей надеются расширить число генов с известным фенотипическим эффектом. С фенотипом будут соотнесены гены мышей, имеющие ортологи у человека. На данный момент уже известен эффект 6 255 таких генов, а 2 925 генов будут исследованы в ближайшие два года. Остается порядка 9 000 генов, чей фенотипический эффект неизвестен и не запланирован к изучению. Ученые подчеркивают медицинскую значимость проекта. Дальнейшие планы включают функциональную аннотацию всего белок-кодирующего генома, предварительные исследования функций некодирующих участков и интеграцию полученных данных в клинические базы.

Добавить в избранное

Комментарии

Авторизуйтесь или зарегистрируйтесь, чтобы оставить комментарий

Вам будет интересно