Ферромагнитные частицы для терапии опухолей и другие новости недели

Вакцины: разработка и внедрение

1. Ученым из Вистаровского института (США) и компании Inovio Pharmaceuticals впервые удалось индуцировать выработку нейтрализующих антител 2 уровня к ВИЧ у мышей с помощью вакцины. Нейтрализующие антитела 2 уровня распознают закрытую конформацию тримера оболочечного гликопротеина вируса. Ученые создали ДНК-вакцину, кодирующую оболочечный антиген ВИЧ, собирающийся в организме в структуры, подобные природным. При этом иммунизация мышей самим антигеном не способствовала выработке нейтрализующих антител, хотя оба вида вакцин вызывали сильный иммунный ответ. ДНК-вакцина также индуцировала как CD4+, так и CD8+ T-клеточные ответы. Изучение молекулярной структуры и свойств вырабатывающихся антител показало, что они связываются с эпитопом C3/V5. Ранее было показано, что антитела, связывающиеся с этим эпитопом, защищают приматов от вируса иммунодефицита обезьян — близкого родственника ВИЧ.

2. Вакцинация от брюшного тифа по оценкам ученых может предотвратить 46–73% всех случаев заболевания в 73 странах с низким уровнем дохода. Ежегодно от 10 до 20 миллионов человек заболевают тифом; в странах с низким уровнем дохода от тифа гибнет 100–200 тысяч человек в год. В статье, опубликованной в The Lancet Infectious Diseases, показано, что введение плановой вакцинации от брюшного тифа в возрасте 9 месяцев с наверстывающей кампанией для детей в возрасте до 15 лет поможет существенно снизить частоту заболеваемости и долю хронического носительства в 73 странах. Кроме того, на 16% снизится распространенность тифа, устойчивого к противомикробным препаратам. Результаты получены с помощью математического моделирования. Решение о введении иммунизации должно быть принято в кратчайшие сроки в странах с быстрым распространением резистентной формы тифа, например, в Пакистане. Авторы работы также подчеркивают экономическую эффективность вакцинации.

Гормональная терапия и менингиомы

3. Масштабный мета-анализ, опубликованный в Scientific Reports, выявил связь между приемом высоких доз гормонального препарата и повышенным риском развития менингиом — доброкачественных опухолей мозговых оболочек. Ципротерона ацетат (cyproterone acetate, CPA) в высокой дозе назначают пациентам с неоперабельным раком предстательной железы или при гормональной терапии, сопровождающей смену пола с мужского на женский. Проанализировав истории болезни более чем 8 млн. пациентов, из которых почти 166 тысяч принимали CPA, авторы пришли к выводу, что высокие дозы препарата (более 50 мг/день) приводят к значительному повышению риска менингиом. Для более низких доз (2–10 мг/день), назначаемых, например, при андроген-ассоциированной алопеции или себорее у женщин, такого эффекта не наблюдается. Авторы отмечают, что этот вопрос требует дальнейшего исследования, а назначение высоких доз препарата должно контролироваться более тщательно. Кроме того, они предлагают ввести МРТ-скрининг для пациентов, проходящих гормональную терапию с высокими дозами CPA. Несмотря на доброкачественность, менингиомы могут приводить к серьезным патологиям из-за сдавливания прилегающих тканей мозга, нервных волокон и сосудов.

Модели органов и тканей

4. Большинство моделей тканей, богатых коллагеном, in vitro не воспроизводит их точную трехмерную структуру, а исследования на животных моделях, имеют существенные ограничения. Во многих моделях фибробласты располагают на специальных скаффолдах из коллагена или других полимеров, однако этот подход не позволяет полноценно изучать изменения механических свойств тканей при патологиях, например, при фиброзе. Исследователи из США предложили новую модель выращивания фибробластов. В этой модели клетки самостоятельно ориентируются и синтезируют внеклеточный матрикс. Фибробласты пересевали на изготовленные особым образом неадгезивные агарозные формы и меняли условия выращивания клеток до тех пор, пока формируемые ими структуры не приближались к желаемым. Отсутствие дополнительных компонентов в системе позволяло непосредственно оценивать изменения жесткости тканей: эти свойства, как отмечают ученые, могут быть полезны при изучении препаратов для терапии фиброза. Внеклеточный матрикс играет важную роль в функционировании тканей, и новая модель способствует его естественному формированию и с высокой точность повторяет процессы, происходящие in vivo.

5. Технологии выращивания органов в лабораторных условиях развиваются достаточно бурно: одним из перспективных методов в этом направление считается индукция развития органоподобных структур — органоидов — из плюрипотентных клеток. Ученые из Японии вырастили разработали протокол для выращивания органоида почки с предшественниками нефронов и зачатками мочеточников из эмбриональных стволовых клеток мыши. В статье, опубликованной в Nature Communications, они демонстрируют клеточное разнообразие полученной модели и ее трехмерное строение. Как отмечают авторы, следующим шагом в их работе станет получение функционирующей почки из индуцированных плюрипотентных клеток человека. Такие органоиды в перспективе можно будет использовать для тестирования лекарств и даже для трансплантации.

6. Мутации в трех разных генах, ассоциированных с повышенным риском расстройств аутистического спектра, опосредуют нарушения в развитии одних и тех же популяций нейронов. Авторы исследования, опубликованного в Nature, изучили влияние гаплонедостаточности по генам SUV420H1 (также известного как KMT5B), ARID1B и CHD8, функция которых до конца не ясна, на развитие популяций нейронов. В экспериментах использовались органоиды мозга, полученные из индуцированных плюрипотентных клеток человека. Ученые проводили транскриптомный анализ единичных клеток на разных стадиях развития органоидов: через месяц от начала формирования, когда основную часть клеток составляют предшественники, через три месяца, когда образуются несколько подтипов кортикальных нейронов, и через шесть месяцев, когда появляются вставочные нейроны и астроглия. Оказалось, что мутации в SUV420H1, ARID1B или CHD8 приводят к асинхронному развитию двух популяций нейронов коры — ГАМКергических нейронов и возбуждающих проекционных нейронов глубокого слоя. По словам авторов, появление разных типов нейронов в определенные моменты развития играет очень важную роль в раннем формировании связей между клетками. Сдвиги во времени формирования популяций приводят к нарушениям в выстраивании этих связей, что может способствовать развитию патологий.

Редактирование генома

7. Система редактирования генома CRISPR-Cas9 имеет большой потенциал для применения в генной терапии, однако стоит учитывать риск нецелевой активности системы. Ученые из Швеции и Нидерландов изучили геномы более 1 000 рыбок Danio rerio в двух поколениях после воздействия CRISPR-Cas9. Они обнаружили, что структурные вариации, такие как инсерции и делеции, наблюдаются в 6% случаев редактирования у рыбок-родителей. При этом вариации возникают как в сайтах-мишенях, так и вне их. Эти нецелевые мутации могут передаваться по наследству и иметь последствия для потомства, но только в том случае, если изначально редактировались зародышевые клетки или эмбрионы. Авторы подчеркивают необходимость очень тщательной проверки результатов геномного редактирования и предлагают схему из трех шагов: поиск сайтов редактирования; секвенирование и ресеквенирование целевых и предполагаемых нецелевых сайтов с использованием технологии длинных ридов; поиск аберраций, внесенных в геном системой CRISPR-Cas9, с использованием методов HTGTS, CAST-Seq и полногеномного секвенирования.

Новые инструменты для диагностики и терапии

8. Группа ученых из Великобритании предложила новый вид терапии рака: минимально-инвазивную абляцию под визуальным контролем (Minimally INvasive IMage-guided Ablation, MINIMA). Метод основан на навигации ферромагнитных термочастиц под действием градиента магнитного поля, создаваемого магнитно-резонансным томографом. В экспериментах на мышах сферические частицы размером 2 мм удавалось перемещать с точностью 0,3 мм, а их нагревание при помощи магнитных импульсов позволило точечно воздействовать на подкожные опухоли. Таким образом, с развитием нового похода МРТ может стать не только диагностическим инструментом, но и терапевтической платформой. Навигация и нагревание при помощи магнитных импульсов позволяет проникать в очаги опухолей с высокой точностью, не прибегая к хирургическому вмешательству и, по мнению авторов, имеет широкий потенциал применения для таких опухолей, как глиобластомы и рак простаты. «В долгосрочной перспективе, мы планируем изменить форму частиц, чтобы они могли использоваться как крошечный скальпель, направляемый в ткани, что позволило бы хирургам проводить дистанционно контролируемые операции и произвело бы переворот в неинвазивной хирургии», — комментирует главный автор работы Марк Литгоу, профессор Университетского колледжа Лондона.

9. Повышение электрической возбудимости и проводимости потенциала действия в кардиомиоцитах может стать важным шагом в терапии аритмий. Этого можно добиться, увеличивая уровни экспрессии генов, которые кодируют потенциал-зависимые натриевые каналы. У млекопитающих эти белки слишком крупные, чтобы их можно было включить в вирусные векторы, поэтому ученые обратились к прокариотическим натриевым каналам. Они сконструировали аденоассоциированный вектор, кодирующий такой канал со специфическим для мышц промотором и показали, что его применение in vitro способствует повышению проводимости кардиомиоцитов крысы и человека. In vivo вектор давал стабильную экспрессию генов, кодирующих прокариотический натриевый канал, в сердцах здоровых мышей и не оказывал побочного действия на электрофизиологию сердца.

10. Ученые разработали компактную систему, которая может позволить быстро и точно детектировать утечку спинномозговой жидкости у пациента. Такие утечки могут происходить как в результате травм или последствий хирургического вмешательства, так и из-за ожирения или высокого внутричерепного давления. Современные методы детекции утечек спинномозговой жидкости требуют дорогостоящего оборудования и могут быть недоступны для многих пациентов. Авторы новой работы предложили одноразовые тест-полоски с электродами, покрытыми антителами к бета-2-трансферрину — молекуле, которая присутствует только в спинномозговой жидкости. Для считывания сигнала можно использовать несложное устройство наподобие глюкометра. Разработку протестировали на образцах от пациентов, разведенных фосфатным буфером с добавлением бычьего сывороточного альбумина. «Мы были удивлены, обнаружив, что наш метод не только позволяет получить результат в течение одной секунды, но и характеризуется пределом обнаружения, более чувствительным для сильно разбавленных концентраций, чем уже существующие методы», — комментирует один из авторов исследования Минхань Сянь, сотрудник Университета Флориды (США).

Длинная бактерия

11. Новый механизм заражения бактериями клеток хозяина открыли ученые из США и Франции. Они впервые наблюдали, как бактерия Bordetella atropi вытягивается в длинную тонкую нить, распространяясь между клетками нематоды Oscheius tipulae. Этот процесс называется филаментацией. Многие бактерии используют его при повреждениях генома: это позволяет им увеличиваться в размерах, но не делиться, пока повреждения не будут устранены. Однако у Bordetella atropi филаментация запускается в условиях среды, богатой питательными веществами. Одна клетка при этом может увеличиться в длину в 100 раз за 30 часов без деления. Такой рост позволяет бактерии заражать как можно больше соседних клеток и распространяться по организму. Исследователи предполагают, что данный механизм могут использовать и другие бактерии семейства Bordetellae. Они не исключают, что ряд изменений в геноме может привести к возникновению этого механизма у бактерий других семейств.

Влияние стресса на контроль качества ооцитов

12. Реакция кишечника на стресс активирует сигнальный путь, участвующий в контроле качества ооцитов у Caenorhabditis elegans. В работе, опубликованной в Nature Communications, показано, что PMK-1/p38-опосредованная передача сигналов стресса в клетках кишечника необходима для апоптоза зародышевых клеток, несущих мутации, которые могут привести к анеуплоидии. Эта реакция возникает в ответ на экологический стресс, а нарушение передачи сигнала приводит к отсутствию контроля качества ооцитов и развитию генетических патологий у потомства. Механизмы гибели ооцитов у человека схожи с таковыми у C. elegans, но влияние на них окружающей среды изучено плохо. Результаты работы проливают свет на этот вопрос и могут открыть новые возможности для предотвращения пороков развития.

Медицинские данные

13. Новая база данных поможет в исследовании патогенеза и механизмов бокового амиотрофического склероза (БАС). В разработке базы и сборе данных приняли участие более 100 ученых. В настоящий момент база включает данные мультиомного анализа (полногеномного секвенирования, транскриптомики, протеомики и др.) нейронов, полученных из индуцированных плюрипотентных стволовых клеток, анамнезы, а также данные о моторике, речи и сознании более чем 1 000 пациентов. Все данные размещаются на онлайн-портале с открытым кодом и доступны для скачивания. Анализ с использованием этих данных может способствовать выявлению подтипов бокового амиотрофического склероза. «Мы надеемся, что эта платформа позволит нам глубже погрузиться в механизмы, ведущие к БАС. Кроме того, теперь мы можем предоставить данные о клетках пациентов всему исследовательскому сообществу через наш репозиторий», — комментирует Друв Сарин, руководитель лаборатории в Медицинском центре Седарс-Синай (США). Группа Сарина отвечала за перепрограммирование лейкоцитов пациентов в индуцированные плюрипотентные стволовые клетки.

14. NFT могут оказаться полезными для возможности пациентов контролировать их личную медицинскую информацию. Так считают авторы статьи, опубликованной в Science. Текущий рынок медицинской информации по большей части контролируется коммерческими организациями, и пациенты имеют ограниченное право решать, кому и на каких условиях будут переданы их медицинские данные. NFT (non-fungible token) — это невзаимозаменяемый токен, который представляет собой криптографический сертификат цифрового объекта с возможностью передачи через механизм, применяемый в криптовалютах. При помощи цифровых контрактов NFT пациенты смогут указать, кто именно может получить доступ к их информации, а также отслеживать, как она передается. «В эпоху больших данных информация о здоровье является собственной валютой; она стала товарной и прибыльной, — говорят авторы. — Использование NFT для данных о здоровье — это прорывная идея на стыке огромного развивающегося рынка и популярности криптовалюты, но также необходимо учитывать множество этических, юридических и социальных последствий». NFT все еще уязвимы с точки зрения безопасности данных и конфиденциальности, но по мнению исследователей, обладают рядом преимуществ, которые необходимо учитывать.