Онкологи учатся у слонов

Седьмого февраля 2019 года в Париже в Институте Кюри прошла конференция «Эволюция и рак». В числе докладчиков был Джошуа Шифман из Университета Юты — соучредитель стартапа PEEL Therapeutics. Цель стартапа — разработка противоракового препарата на основе слоновьих белков р53, заключенных в наночастицы.

В 2018 году компания получила грант от Национального института рака США и сейчас изучает возможности этого препарата для лечения педиатрической остеосаркомы — распространенного и плохо поддающегося лечению онкологического заболевания детей и подростков. Задача данного этапа — определение безопасной дозы препарата и демонстрация эффективности лечения ксенографных моделей (то есть фрагментов человеческой опухоли, пересаженных в иммунодефицитных мышей). Если испытания на на животных моделях пройдет успешно, можно будет начинать полноценные клинические испытания.

Судя по свежим и частично еще даже не опубликованным экспериментальным данным, которые Джошуа Шифман представил на конференции, такая перспектива выглядит весьма вероятной. Опухоли остеосаркомы, привитые мышам, практически полностью исчезают при лечении новым препаратом

Давно известно, что слоны очень редко болеют раком. Это наблюдение получило название парадокса Пето в честь британского эпидемиолога Ричарда Пето, который еще в 70-х годах прошлого века подметил, что частота раковых заболеваний у млекопитающих не коррелирует с размерами тела. Это довольно-таки неожиданно. Все живые существа начинаются с одной клетки-зиготы, но слонам, чтобы достичь их размера, нужно произвести гораздо больше клеточных делений. А чем больше делений, тем больше вероятность клеточной ошибки, приводяшей к раку. Тем не менее рак у слонов бывает заметно реже, чем у людей.

В 2015—2016 гг., практически одновременно были опубликованы две работы, проливающие свет на этот феномен. Группа Винсента Линча из Чикагского университета установила, что в геноме слона не две копии гена р53, как у человека и большинства других млекопитающих, а около 20. Сам ученый описывал историю этого открытия, как счастливое озарение — он готовил для студентов лекцию о парадоксе Пето и задумался о механизмах этого явления. «Прямо перед тем, как дать лекцию, я бросился искать в геноме слона ген p53 и обнаружил 20 возможных кандидатов», — вспоминает Линч. Его группа проанализировала геномы млекопитающих, являющихся ближайшими родствениками слонов (как живых, так и вымерших), и показала, что число ретрогенов р53 последовательно увеличивается в отряде хоботных от мастодонтов к мамонтам и от мамонтов к слонам. Ретрогены часто нефункциональны, однако по крайней мере часть этих ретрогенов слона не просто присутствует в геноме, но и транслируется.

Больше копий гена — надежней защита от рака. Такое объяснение многим показалось бы исчерпывающим. Однако группы Винсента Линча и Джошуа Шифмана из университета Юты параллельно исследовали не только количество, но и «качество» слоновьего белка р53.

Как известно, этот онкосупрессор выполняет в живых клетках две основные функции. При повреждении ДНК (радиацией, ультрафиолетом, химическим мутагеном и т.д.) р53 сперва активирует процессы репарации генома, а если починить ДНК не удается, запускает программу самоуничтожения поврежденной клетки — апоптоз. Группа Шифмана показала, что слоновий р53 гораздо более «непримирим» к повреждениям, чем человеческий.

В тех случаях, когда человеческий р53 еще давал поврежденным клеткам шанс исправиться, его слоновий аналог отправлял их по пути самоуничтожения: «Доктор сказал в морг, значит в морг». При одном и том же уровне воздействия на слоновьи и человеческие лимфоциты ионизирующим излучением слоновьи клетки подвергались апоптозу в два раза чаще человеческих (20% и 40% соответственно).

В последующие годы доктор Шифман приложил много усилий, чтобы найти практическое применение своему открытию. «У слонов было 55 миллионов лет, чтобы научиться эффективно противостоять раку, Было бы глупо не использовать их опыт, который показал свою эффективность в столь продолжительных испытаниях» — говорит он.

Эксперименты в группе Шифмана показали, что слоновий р53 эффективно усиливает апоптоз в человеческих раковых клетках, имеющих дефекты в гене р53. А это по меньшей мере 50—70% от общего числа раковых больных.

Стало понятно, что у направления есть терапевтический потенциал, но прежде чем испытывать новый препарат на животных (а в перспективе и на людях), следовало решить проблему доставки белка в опухоль. В экспериментах на опухолевых клетках ген р53 просто встраивали в геном соответствующей клеточной линии, но для работы с целыми организмами такой метод не годится.

Возможно, идея использовать слоновьи белки для лечения человеческих болезней, как множество других научных идей, так и не вышла бы за пределы породившей ее лаборатории. Но в том же 2015 году на конференции в Хайфе доктор Штифман познакомился с химиком Ави Шредером, специалистом в области наноматериалов и нанотехнологий. Разработанные Шредером микрокапсулы, способные сливаться с мембранами клеток и забрасывать свое содержимое внутрь, показались обоим ученым идеальным средством доставки слоновьего белка в раковые клетки. Совместными усилиями они запустили стартап PEEL Therapeutics (peel — так на иврите звучит слово «слон»).

Амбиции Джошуа Шифмана простираются гораздо дальше разработки еще одного препарата для лечения рака. Функция р53 у слонов — не лечение, но предупреждение онкологических заболеваний. Возможно, «приручив» слоновий белок (производство которого с биотехнологической точки зрения не представляет особой сложности), мы научимся не только лечить, но и предупреждать злокачественное перерождение.

— Я считаю, что природа всегда будет умнее людей. Именно так. Мы можем усердно работать в лаборатории [над лекарством от рака]. Но слоны уже изобрели его, — говорит Шифман.

Другие ученые не остались равнодушны к его призыву учиться у природы. Исследования молекулярных основ устойчивости к раку у долгоживущих животных набирают обороты. Буквально на днях была опубликована статья о механизмах, защищающих от рака капибару — самого крупного из грызунов.

Источники

Abegglen L.M. et al. // Potential mechanisms for cancer resistance in elephants and comparative cellular response to DNA damage in humans. // JAMA, 2015, 314: 1850–1860. DOI: 10.1001/jama.2015.13134

Sulak M. et al. // TP53 copy number expansion is associated with the evolution of increased body size and an enhanced DNA damage response in elephants. // 2016, eLife 5: e11994, DOI: 10.7554/eLife.11994

Viviane Callier. // Core Concept: Solving Peto’s Paradox to better understand cancer // PNAS February 5, 2019 116 (6) 1825-1828; DOI: 10.1073/pnas.1821517116