Психиатрическая генетика: современные исследования и перспективы

ЗАПИСЬ ВЕБИНАРА>>>

Вебинар о психиатрической генетике открыл Александр Кибитов, д.м.н., руководитель отделения геномики психических расстройств в Институте трансляционной психиатрии НМИЦ психиатрии и неврологии им. В.М. Бехтерева. Его доклад был посвящен использованию возможностей геномики для изучения механизмов развития психических расстройств, выявления их маркеров и поиска новых средств лечения.

Психиатрия, в отличие от других областей медицины, не работает непосредственно с объектом исследования — живым мозгом. Поэтому геномика становится, пожалуй, единственным полноценным направлением биологической психиатрии, которое позволяет находить и валидировать маркеры риска развития заболевания, динамики его течения, клинического прогноза и в конечном счете эффективности терапии.

Уровень наследственности и прямого генетического влияния для психических расстройств достаточно высок. На первом месте по наследуемости находится биполярное аффективное расстройство, рядом с ним шизофрения, в конце списка — депрессия и генерализованное тревожное расстройство.

Конечно, индивидуальный генетический риск не является синонимом общего многофакторного риска, однако в рамках профилактики он становится ключевой характеристикой.

Основной инструмент анализа генетических рисков психических расстройств в постгеномную эру — полногеномные исследования ассоциаций (GWAS). По этим данным можно строить полигенные шкалы (индексы) риска, которые позволяют стратифицировать популяционные когорты.

Допустим, исследователи провели GWAS по какому-то фенотипу и получили набор суммарных статистик — он станет основой для построения всех остальных методологических подходов. По полученным данным можно и нужно построить ряд полигенных индексов риска, чтобы проверять большое количество гипотез и характеризовать, с одной стороны, интересующие фенотипы, а с другой выявленные генетические маркеры, отметил докладчик.

Важная задача здесь — поиск каузальных связей. И метод под названием менделевская рандомизация позволяет дать им формальную, но важную и логически осмысленную оценку. Анализируя однонуклеотидные полиморфизмы (SNP), можно оценить вклад генетических факторов, точнее, конкретных вариантов в риск формирования того или иного фенотипа.

Оценка генетических корреляций показывает, насколько два и более различных фенотипов связаны между собой через общие генетические механизмы.

Анализ путей и обогащение генов — это два важных подхода, которые часто используют вместе для того, чтобы разобраться, что обнаруженные генетические черты представляют собой с точки зрения биологии, патофизиологии, механизмов этиологии и патогенеза.

Трудности фенотипирования в психиатрии множественны и многообразны, однако с ними приходится мириться, жить и находить пути и возможности выхода, сказал Александр Кибитов. Психиатрические фенотипы имеют очень высокий уровень генетической общности. Кроме того, они имеют общие генетические корни с чертами личности, что неудивительно — речь идет о заболеваниях психики, и это, с одной стороны, очень облегчает задачу, с другой стороны, очень ее осложняет.

Одна из серьезных проблем состоит в том, что диагностика в психиатрии является предметом договора специалистов. В психиатрии нет объективных признаков, маркеров и анализов, которые позволяют достоверно оценивать тот или иной диагноз и переводить его на уровень фенотипа.

Коморбидность — одновременное существование двух, трех и более заболеваний у человека — тоже представляет собой проблему и встречается достаточно часто. Частный ее случай — это генетическая коморбидность, то есть ситуация, когда риск психического расстройства и существующего одновременно с ним соматического заболевания задается на генетическом уровне.

Недостаток надежных и верифицированных объективных тестов вынуждает использовать очень жесткие фенотипические системы с высоким уровнем доказательности. По сути, конструировать фенотипы приходится, не обращая внимание на диагнозы, — это отличает психиатрию от других областей медицинской науки. И ключевой задачей становится построение фенотипической системы, где объективные данные корректно соотносились бы с субъективными оценками пациента в рамках клинического фенотипа. При этом психиатрическая диагностика прежде всего строится на общении врача и пациента — вся информация, которую специалист получает в рамках диагностики, это информация от самого пациента. Здесь также возникает проблема контроля — действительно ли здоров человек, который в данный момент не имеет жалоб? Это отдельный важный вопрос в психиатрии — соотношение текущих и длительно существующих фенотипов.

Важной клинической задачей, прежде всего в рамках профилактики, является стратификация популяции по уровню генетического риска психических расстройств. Для чего это нужно? Для того, чтобы проводить профилактику не во всей популяции, размывая и без того скудные ресурсы, а выделять группы риска, в которых профилактические мероприятия будут организованы в первую очередь.

Для иллюстрации такого подхода Александр Кибитов приводит данные, полученные им и его коллегами в рамках популяционного исследования депрессии.

Депрессия достаточно серьезно отличается от шизофрении по двум важнейшим показателям. В популяции таких пациентов встречается, условно говоря, в 10 раз больше, а оценка наследуемости гораздо ниже, чем в случае шизофрении. Эти два факта обуславливают необходимость кратного увеличения выборок для любого генетического и геномного анализа и ставят на первое место проблему качественного фенотипирования.

Для решения проблемы ученые предложили онлайн-фенотипирование, основанное на двух простых для заполнения инструментах. Исследование проводили среди клиентов компании «Генотек» — 4,5 тысячи ранее не диагностированных участников. Первый инструмент охватывает текущий период — это госпитальная шкала тревоги и депрессии (HADS). Второй — собственная разработка авторов, основанная на ключевых вопросах из диагностического опросника DSM. По этим данным авторы исследования сформировали 14 онлайн-фенотипов. Затем они провели 14 независимых GWAS и получили несколько результатов, которые приближались к уровню полной геномной значимости.

Интересно, что для фенотипа DSM «генерализованное тревожное расстройство» сигнал был связан с геном, продукт которого связывает гепарин, фосфолипидные липосомы и желатин. Для фенотипа «гиперсомния + гиперфагия» выявлен сигнал в гене, кодирующем рецептор к глиальному нейротрофическому фактору GDNF. Также в рамках исследования получены оценки SNP-наследуемости для некоторых как DSM, так и HADS-фенотипов.

Дальше исследователи оценили генетические корреляции между полученными 14 фенотипами. Для некоторых уровень корреляции оказался высоким — например, для фенотипов, характеризующих симптомы депрессии и тревоги. В то же время обнаруживались фенотипы, которые вообще не имели генетических корреляций с другими — потенциальный повод для дальнейших исследований.

Полигенные индексы риска по чужим опубликованным данным — нескольким масштабным GWAS по ряду психиатрических фенотипов — при сопоставлении с результатами этого исследования выделили несколько лидирующих моделей. Ими оказались полигенные индексы, построенные на данных UK Biobank и консорциума PGC, которые посвящены депрессии и биполярному расстройству. После клинической валидации на реальной выборке пациентов с депрессией и здоровых контролей авторы российского исследования сформировали условный рейтинг, объединив показатели каждого из фенотипов по четырем критериям: значимым сигналам GWAS, SNP-наследуемости, полигенным индексам риска и результатам клинической валидации.

Лидеров оказалось четыре: депрессия по HADS, гиперсомния — болезненное пересыпание, гиперфагия — болезненное переедание (оба они представляют собой важнейшие симптомы тяжелых форм депрессии), а также комбинация гиперсомнии и гиперфагии.

Следующим шагом стала проверка гипотезы генетической коморбидности. Для этого полученные четыре онлайн-фенотипа и их риски соотнесли с полигенными индексами некоторых соматических заболеваний.

Для депрессии по шкале HADS предикторами оказались индексы полигенного риска диабета 2 типа, ревматоидного артрита, индекса массы тела, синдрома раздраженного кишечника и болезни Крона. Индекс ишемического инсульта, напротив, предсказывал низкий риск фенотипа депрессии.

Для гиперфагии состояниями, индексы которых предсказывают высокий риск, стали ишемический инсульт, ревматоидный артрит, индекс массы тела и уровень омега-3 жирных кислот. Протективным оказался индекс полигенного риска болезни Альцгеймера. Это хорошая иллюстрация того факта, что неврологические заболевания, такие как болезнь Альцгеймера, имеют достаточно мало генетических связей с онлайн-фенотипами депрессии.

Для гиперсомнии риск был ассоциирован с полигенными индексами рассеянного склероза и ревматоидного артрита. Протективными индексами были оценки риска ишемического инсульта и синдрома раздраженного кишечника.

Для комбинации «гиперсомния + гиперфагия» наблюдалась похожая картина — индексы риска по ревматоидному артриту, ишемическому инсульту и диабету 2 типа прогнозировали ее как онлайн-фенотип. Индексы риска по болезни Альцгеймера и по ишемической болезни сердца, наоборот, были протективными.

Проведенное исследование иллюстрирует, как возможности современной геномики открывают перспективы для изучения генетических маркеров, биологических механизмов и систем, которые могут быть связаны с эффективностью терапии и поиском новых возможностей для нее, подчеркнул докладчик.

Доклад Ивана Юрова (лаборатория молекулярной генетики и цитогеномики мозга ФГБНУ «Научный центр психического здоровья») был посвящен влиянию на психическое здоровье соматических мутаций.

Если мы попытаемся оценить тело человека в цифрах в контексте клеток, мы получим некие усредненные цифры — 70 кг и около 10¹⁴ клеток. Чтобы это все возникло и продолжало каким-то образом существовать, требуется добавить еще два порядка — количество делений клеток, необходимое для возникновения всего этого богатства. Но 10¹⁶ клеточных делений не могут пройти одинаково идеально, следовательно, даже с точки зрения теории вероятности очевидно, что в человеке присутствуют аномальные клетки. При этом нарушение в одном нейроне может воздействовать на функционал остальных — порой достаточно большого количества (тысяч и десятков тысяч по одним данным, до двухсот тысяч по иным).

Важно понимать, что нестабильность генома и наличие в головном мозге отдельных аномальных клеток может влиять на его функционирование и приводить к психическим расстройствам. Другой важный аспект состоит в том, что это может происходить в течение жизни. Это позволяет объяснить поздние манифестации и ухудшение динамики заболеваний.

Разные организмы по-разному предрасположены к возникновению соматических мутаций, кто-то в меньшей степени («грубо говоря, повезло»), а кто-то в большей. И здесь важно не пропустить момент, когда эта проблема обостряется.

Нестабильность генома — ситуация, когда изменения геномов соматических клеток не носят определенный характер, — приводит к соматическому мозаицизму. Это характерная черта мозга человека. На ранних стадиях развития головного мозга — у человека это вторая половина первого триместра беременности — геномная нестабильность имеется примерно в трети клеток. Далее эти клетки погибают за счет такой специфической формы клеточной гибели, как митотическая катастрофа, именно нестабильность инициирует процесс гибели.

После рождения в головном мозге человека количество аномальных клеток снижается, причем существенно (до 8–10%). Отклонения от этого процесса, скорее всего, приведут к патологиям различного характера. Например, специфические изменения на уровне хромосом в части клеток мозга встречаются при расстройствах аутистического спектра (РАС); также они связаны с хаотизацией генома и нарушением стабильности деления клеток. При шизофрении также наблюдаются изменения отдельно взятых хромосом, хотя и неспецифичные.

С учетом того, что количество синапсов в головном мозге варьирует очень широко — тысяча на один нейрон и даже больше, — уже менее 1% аномальных клеток может привести к патологии ЦНС. И геномная нестабильность ассоциирована с нейродегенеративными заболеваниями как с ранней, так и с поздней манифестацией.

При нейродегенерациях, вызванных геномной нестабильностью, наблюдается корреляция между отклонениями, обнаруженными в клетках крови пациентов, и обнаружениями при анализе посмертных образцов мозга людей с таким же диагнозом. Эта корреляция позволяет использовать нестабильность генома в клетках крови как потенциальный биомаркер отклонений в ЦНС.

Болезнь Альцгеймера — пример нейродегенерации с поздней манифестацией (как правило, в возрасте 70 лет и старше). С одной стороны, она связана с геномным или хромосомным маркером старения, это потеря X-хромосомы. С другой стороны, при ней наблюдаются неспецифические изменения хромосомы 21, очень похожие, например, на анеуплоидию при синдроме Дауна. Однако у людей с синдромом Дауна аномалия — трисомия 21-й хромосомы — поражает 100% клеток. И у этих пациентов развивается деменция альцгеймеровского типа, которая манифестирует раньше, чем «классическая» болезнь Альцгеймера — в возрасте около 36 лет.

Также накопление соматических мутаций в клетках мозга может быть связано со снижением когнитивных функций в более позднем возрасте — это объясняется тем, что клетки с нарушенным геномом более предрасположены к гибели (за исключением малигнизированных клеток, которые образуют раковые опухоли, уточняет докладчик). Количество клеток в стареющем мозге снижается, что и может обуславливать нейродегеренацию. Однако это также дает потенциальную возможность вмешательства — можно пытаться регулировать уровень нестабильности генома, чтобы затормозить процессы старения на клеточном уровне.

Важный аспект — это системная геномика. Нарушения соматического генома в отдельных клетках можно рассматривать не на уровне генов, а на уровне процессов и генных сетей, затронутых этими нарушениями. Эти генные сети тоже подвержены внешнему влиянию, примером которого может служить печально известный COVID-19.

Даже на биоинформатическом уровне обнаруживается, что COVID-19 влияет на систему поддержания стабильности генома, причем может это делать предпочтительно в клетках головного мозга.

В заключение докладчик подчеркнул, что геномная нестабильность широко представлена при различных нарушениях развития ЦНС, и она способна инициирует уже совсем тяжелый патологический процесс, который контролировать практически невозможно.

«Хаос не бывает контролируем — его можно либо вызвать, либо потом пытаться с ним бороться», — такое высказывание приводит Иван Юров, говоря о терапии как средстве ограничить хаотизацию генома. Сопротивление росту энтропии, то есть беспорядочности генома способно улучшить качество жизни человека и увеличить ее продолжительность.

 Картина Питера Брейгеля Старшего «Триумф смерти» как иллюстрация биомедицинской теории хаоса

Доклад «Шизофрения. Взгляд сквозь призму генома» прочитала Вера Голимбет (лаборатория клинической генетики ФГБНУ «Научный центр психического здоровья»).

Распространенность шизофрении в популяции невелика — всего 1%, — однако заболевание является социально значимым. По показателю лет жизни, скорректированных по нетрудоспособности, шизофрения занимает пятое место в возрастной группе от 15 до 44 лет. При этом экономические затраты, связанные с инвалидизацией больных, превышают прямые затраты на их лечение.

Эпидемиологические исследования последних лет говорят об устойчивом росте заболеваемости шизофренией. Основная проблема в том, что причины и патогенетические механизмы этого заболевания до сих пор не установлены. Но сейчас уже не вызывает сомнений, что шизофрения — это генетическое заболевание.

Наследуемость у нее достаточно высока — около 64% по данным семейных исследований, 80% по результатам близнецовых. Однако вероятность развития заболевания, то есть оценка риска шизофрении, у родственников больного различной степени родства гораздо ниже показателя наследуемости.

Риск возрастает от родственников третьей степени родства до первой, и наиболее высокий риск у монозиготных близнецов и детей с двумя болеющими родителями. Но и этот риск не превышает 50%, поскольку средовые факторы также играют роль в возникновении шизофрении.

Авторы одного из больших метаанализов исследовали 170 средовых факторов и разделили их на подгруппы: социально-демографические факторы и социально-экономические факторы, перинатальные (например, асфиксия и гипоксия), факторы более поздних стадий (стресс, инфекции) и так называемые предшествующие факторы — всего четыре группы. В последнюю вошли неврологические и физические аномалии, леворукость, показатель IQ на стадии преморбида (стадия, предшествующая болезни — PCR.NEWS) и некоторые другие.

При исследовании шизофрении возникал вопрос, каким образом происходит ее наследование. Для ответа на него предлагались генетические модели — моногенная, полигенная и омнигенная, предполагающая, что генетический риск реализуется в определенных клеточных типах.

Также были выдвинуты гипотезы происхождения шизофрении на основе биохимических процессов. Одна из них говорит о нарушении обмена нейротрансмиттеров — дофамина, серотонина, глутамата и ГАМК. Также высказывалась токсическая гипотеза нарушения метаболизма аминокислот (метионина, цистеина) и иммуновоспалительная гипотеза. Все они были выдвинуты еще до геномной эры.

После того, как была начата расшифровка генома человека, были обнаружены различные элементы его структуры, применимые к архитектуре генома шизофрении (SNP, вариации числа копий, редкие и ультраредкие мутации, которые могут быть скрыты из-за слишком низкой частоты). Для изучения связи полиморфизмов с психическими расстройствами используют GWAS, который проводится на больших группах людей в отсутствие какой-либо гипотезы.

Некоторые гены, ассоциированные с шизофренией, выявили еще до того, как в 2009 году был проведен первый полногеномный анализ. Этот анализ выявил локус, гены в котором кодируют главный комплекс гистосовместимости (MHC).

Локус оказался очень протяженным (до 7 млн пар нуклеотидов) и располагался на коротком плече хромосомы 6, которая еще в эпоху хромосомных анализов сцепления считалась важным кандидатом, ассоциированным с шизофренией. В этом локусе находится около 400 генов, большая часть из которых связаны с иммунитетом.

Следующее исследование выявило 108 локусов, ассоциированных с шизофренией и затрагивающих, в частности, системы нейротрансмиттеров. Позже список таких локусов вырос до 287.

Индекс полигенного риска оценивают по полиморфизмам в локусах на основании силы ассоциации, взвешенной на эффект. Точность его расчета во многом зависит от гомогенности выборки по этнической принадлежности.

Следующий элемент генома — это вариации числа копий. Их обнаружено 11 для шизофрении, причем на самых разных хромосомах, и их функциональную роль в патогенезе только предстоит изучить. Также в одной из недавних работ обнаружили редкие и ультраредкие мутации. Некоторые из них (в генах SP4 и GRIN2A) имеют отношение к системам нейротрансмиттеров.

Наследуемость шизофрении по данным семейных и близнецовых исследований достигает 80%. По полногеномным данным она оценивается в 25–29%, что действительно очень много по сравнению с другими психическими заболеваниями.

Благодаря полногеномным исследованиям ранее критикуемая моногенная модель получила новое понимание — редкие мутации могут полностью отвечать за развитие болезни у конкретного человека. Полигенная модель также получила новое наполнение — в частности, это создание шкал полигенного риска.

Отдельно докладчица отметила четвертый компонент системы комплемента —уже есть четкие доказательства того, что он связан с элиминацией синапсов, или так называемым синаптическим прунингом, нарушения которого рассматриваются в настоящее время как основная из причин развития шизофрении.

Обнаруженные показатели имеют свои перспективы использования — выявление групп высокого и низкого риска, дифференциальная диагностика, подбор лечения и предсказание ответа на него, прогнозирование траектории развития болезни.

Затем Вера Голимбет поделилась результатами исследований, которые провели сотрудники лаборатории клинической генетики НЦПЗ на собственной генотипированной выборке гомогенного этнического происхождения. На ней они рассчитали индексы полигенного риска шизофрении и сравнили генотипические особенности людей с максимальным и минимальным риском.

t

Оказалось, что в группе высокого индекса риска преобладали женщины — это подтверждает довольно старую гипотезу о том, что для проявления шизофрении у женщин требуется более высокая генетическая доза, чем у мужчин.

Также пациенты с высоким риском чаще имели родственников с психическими расстройствами — шизофренией и не только. Это подчеркивает, что генетическая предрасположенность может влиять на широкий спектр психических состояний. Напротив, группа с низким риском была фенотипически более гетерогенна.

Другое направление — функциональное исследование мутаций, то есть попытка выяснить, каким образом редкие мутации, которые отвечают за развитие шизофрении у конкретного человека, могут вызывать нарушения в определенных процессах и как на них можно повлиять. Например, у одного пациента с шизофренией обнаружилась de novo мутация в гене SLC6A1 — транспортера для обратного захвата ГАМК. Анализ методом протонной магнитно-резонансной спектроскопии показал повышенные уровни ГАМК в задней поясной извилине мозга у этого пациента, а опыты на клеточной культуре и анализ in silico позволили создать модель для детального изучения роли такой мутации.

Докладчица отметила в заключение, что методы молекулярной динамики и моделирования in silico сейчас набирают большую популярность, потому что серьезно помогают в выборе лекарств.

Анастасия Бойко (лаборатория молекулярной генетики и биохимии НИИ психического здоровья Томского НИМЦ) рассказала о фармакогенетике метаболического синдрома при шизофрении.

Шизофрения входит в перечень социально значимых заболеваний. Метаболический синдром также является одной из актуальных и при этом спорных проблем последних десятилетий — как среди психически здоровых лиц, так и у пациентов с расстройствами.

Распространенность метаболического синдрома при шизофрении достаточно высока — от 28 до 49% по данным разных авторов. Он сопряжен с риском развития большого количества заболеваний, и смертность среди пациентов с шизофренией в несколько раз превышает таковую в общей популяции здоровых лиц.

Большое значение в развитии метаболического синдрома при шизофрении имеет назначаемая антипсихотическая терапия. Она назначается на длительное время — зачастую пациенты вынуждены принимать нейролептики в течение всей жизни, а наряду с основным эффектом эти препараты обладают широким спектром побочных действий.

Среди них можно выделить экстрапирамидные двигательные расстройства, гиперпролактинемию и метаболический синдром. Для предсказания того, как и у кого из больных разовьется тот или иной побочный эффект применяемой терапии, необходимы фармакогенетические исследования, которые в перспективе позволят персонализировать психофармакотерапию.

Комплексное клинико-биологическое обследование пациентов с шизофренией, проведенное Анастасией и ее коллегами, включало 517 жителей сибирского региона, которые находились на лечении в стационарах и принимали антипсихотические препараты. Пациентов разделили на две группы — с метаболическим синдромом и без.

Исследователи сосредоточились на полиморфизмах в ключевых генах: рецепторов— мишеней для антипсихотиков, ферментов биотрансформации лекарственных средств, кандидатных генах, связанных с ожирением и метаболических расстройств. Они провели генотипирование 40 полиморфных вариантов 13 генов. Значимые различия обнаружены в генах серотонинового рецептора типа 3A (HTR3A), цитохрома CYP1A2, FTO (ассоциирован с жировой массой), лептина и инсулин-индуцируемого гена INSIG2.

Особое внимание ученых привлекла значимая ассоциация вариантов в гене лептина с метаболическим синдромом при длительной терапии антипсихотиками. Предположительно носительство определенных полиморфных вариантов гена лептина предрасполагает к развитию метаболического синдрома именно на фоне получаемой антипсихотической терапии. Такие эффекты были выявлены впервые.

Для понимания механизмов патологии важна оценка экспрессии генов. Оказалось, что у мужчин с шизофренией и метаболическим синдромом более высокий уровень экспрессии FTO, ассоциированного с жировой массой и с ожирением.

Одна из задач фармакогенетических исследований — прогнозирование индивидуальной безопасности и эффективности лекарственных средств. Для этого была разработана прогностическая модель риска развития метаболического синдрома при шизофрении. Предикторами наилучшей модели стали пол, возраст, дозировка антипсихотика в хлорпромазиновом эквиваленте, а также генетические признаки — варианты в генах APOE, дофаминового рецептора DRD2, лептина и CYP1A2. Площадь под кривой в ROC-анализе составила 0,73.

По данным о связях исследуемых генов и взаимодействии кодируемых ими белков (сеть белок-белковых взаимодействий) была построена гипотетическая схема развития метаболического синдрома у больных шизофренией, получающих антипсихотическую терапию. Она отражает вклад как фармакогенетических особенностей, так и клинических факторов риска.

Кроме того, были разработаны практические рекомендации для врачей-клиницистов, касающиеся персонализированного подхода к психофармакотерапии. Применение прогностической модели при назначении индивидуальной фармакотерапии упростит подбор высокоэффективных и достаточно безопасных антипсихотиков каждому пациенту.

Татьяна Жиляева (кафедра неврологии, психиатрии и наркологии ФГБОУ ВО «ПИМУ» Минздрава России, Нижний Новгород) продолжила тему особенностей метаболизма у пациентов с шизофренией — ее доклад был посвящен нарушениям одноуглеродного обмена.

Диагностика на современном этапе — это не перечисление генетических факторов риска, а поиск молекулярных механизмов развития болезни, после верификации которых можно вмешаться в патогенез, подчеркнула докладчица.

В понимании этиопатогенеза шизофрении существуют сложности — ведутся споры, является ли она одним многофакторным заболеванием или же представляет собой группу фенотипически схожих расстройств с разными генотипами. Классический подход к изучению патогенеза не дает однозначного ответа из-за очень сложного взаимодействия огромного множества случайных факторов.

В настоящий момент возможно изучать и корректировать отдельные управляемые факторы, которые могут участвовать в патогенезе не у всех пациентов. К таким факторам относятся нарушения одноуглеродного метаболизма.

Ассоциативные исследования показали, что среди пациентов с шизофренией повышена частота ключевого генетического полиморфизма одного из ферментов фолатного обмена — метилентетрагидрофолатредуктазы (MTHFR). Эти данные подтвердились на российской выборке из 500 пациентов и 500 здоровых доноров.

Но какова роль этого фермента и этого генетического фактора? Снижение эффективности работы фермента на 60% от нормы, особенно в условиях дефицита фолатов, приводит к гипергомоцистеинемии (повышенному уровню гомоцистеина в крови) и дефициту метионина. Он участвует в метилировании ДНК, белков, синтезе нейромедиаторов — в том числе тех, роль которых в патогенезе шизофрении доказана. Кроме того, сам гомоцистеин обладает нейротропной активностью, в частности, глутаматергической, и может вносить вклад в патогенез, вызывая эксайтотоксичность.

Изучались также генетические факторы других ферментов фолатного обмена, однако результаты исследований были неоднозначными.

Исследование Татьяны Жиляевой совместно с сотрудниками НМИЦ психиатрии и неврологии им. В.М. Бехтерева и Приволжского медицинского исследовательского университета было посвящено кумулятивному влиянию разных элементов фолатного обмена. Они проанализировали 13 генетических локусов и выяснили, что два из них оказывают статистически значимый вклад в риск развития шизофрении. Однако результаты требуется воспроизвести на большой выборке, потому что в упомянутое мини-исследование вошли 150 пациентов — докладчица подчеркивает, что это очень небольшой объем.

В целом молекулярные механизмы, которые могут быть вовлечены в патогенез шизофрении, связывают дефицит синтеза нейротрансмиттеров и гипергомоцистеинемию с оксидативным стрессом и нейровоспалением, а также нестабильностью генетического аппарата из-за нарушенного метилирования. Ключевым связующим звеном здесь служит фолатный обмен, и исследование на нижегородских пациентах показало, что уровень фолатов в сыворотке крови значимо снижен при шизофрении. Также у пациентов был значимо выше уровень гомоцистеина по сравнению со здоровыми контролями, а уровень BH4 — еще один маркер фолатного обмена — был ниже нормы более чем у 70% пациентов. При этом уровень гомоцистеина обратно коррелировал с уровнем фолатов.

Однако нездоровые отклонения обнаружились и в контрольной группе — у 60% здоровых добровольцев без соматических заболеваний был повышен уровень гомоцистеина, у 10% наблюдался дефицит фолатов. Это может свидетельствовать о том, что наша популяция находится в зоне риска по нарушению фолатного обмена. Учитывая связь этого нарушения с шизофренией, можно ожидать повышения риска развития шизофрении в популяции. По литературным данным, возрастание уровня гомоцистеина в плазме на 5 мкМ повышает риск шизофрении на 70%.

Поиск связи между генетическими вариантами и уровнем гомоцистеина показал, что гомозиготное, но не гетерозиготное носительство полиморфизма значительно повышает содержание этого метаболита. Этот показатель коррелировал с выраженностью негативных симптомов шизофрении.

При дефиците фолатов также была сильнее выражена негативная симптоматика, однако добавление к терапии метилфолата смягчало ее проявление. По когнитивным функциям, как и во многих других исследованиях, влияние метилфолата оказалось противоречивым.

Докладчица подчеркивает, что в ближайшие годы очень хотелось бы видеть в клинических рекомендациях по шизофрении по крайней мере диагностику уровня гомоцистина и фолатов (даже без генетических факторов) и рекомендации по аугментации антипсихотической терапии фолатами, прежде всего метилфолатом.

Это вопросы, которые волнуют именно практических врачей: выделение валидных маркеров для оценки риска развития психических заболеваний, для верификации диагноза и для оценки течения заболеваний.

В других наукоемких областях медицины подобное уже есть или, по крайней мере, появится вскоре. Но о психических заболеваниях есть только топ-5 доказанных факторов: то, что они мультифакториальны и полигенны, биологически и клинически гетерогенны, во многом перекрываются на разных уровнях, затрагивают различные отделы нервной системы и, наконец, мультисистемны, то есть выходят за ее рамки.

Кроме того, психиатрическая нозология (раздел медицины, изучающий этиологию и патогенез болезней, а также их классификацию — прим. PCR.NEWS) зачастую была более обязана исторической случайности и риторическому убеждению, чем эмпирическому подтверждению, отметила докладчица. Если говорить о первом случае классификации психических заболеваний, то это 1628 год, когда в Нюрнберге 176 умалишенных были разделены на две группы: те, которых оставили, потому что на них был рассчитан бюджет города, и те, которых выслали в плавание на кораблях, пришедших в город.

Основой классификации были статистические данные, на основании которых рассчитываются экономические потери или необходимые средства. Этот же принцип до сих пор применяется в настоящих классификациях. Они надежны для статистики, но их обоснованность весьма сомнительна. И требуемая внешняя обоснованность может разрабатываться любыми методами, в том числе биологическими, однако их по-прежнему недостает.

Генетика психических заболеваний развивается достаточно давно, во многом за счет близнецовых и семейных исследований. Ассоциативные исследования генов-кандидатов и полногеномные исследования зачастую подтверждали уже имеющиеся гипотезы, а не отвечали на неразрешенные вопросы.

Однако они также предоставили новые данные, на основании которых можно выделить абсолютно другие клинически значимые признаки. Во-первых, стало возможно говорить о генетическом перекрывании между клиническими описанными диагнозами и симптомами — общем «генетическом ядре». При этом генетическая архитектура отдельных психопатологических сущностей и состояний зависит от множества факторов, наследственных и средовых, а биомаркеры зачастую не коррелируют с клиническими подтипами напрямую (в этом контексте любят говорить, что гены не читали МКБ).

И все же для развития психиатрии необходимо приблизить ее к научным исследованиям и применять генетический анализ как в научных, так и в клинических целях. И искать нам нужно с начала, подчеркивает Галина Мазо, то есть с осмотра пациентов. В частности, речь идет о малых физических аномалиях, которые могут быть ассоциированы с психиатрическим фенотипом. Исследование на 439 семьях показало, что такие аномалии чаще регистрируются в семьях, где есть диагностированные случаи шизофрении и биполярного аффективного расстройства.

На малые физические аномалии прежде всего обращают внимание врачи, занимающиеся наследственными болезнями обмена. И, по современным данным, эти болезни могут иметь общие биологические пути с психическими расстройствами. Обе эти категории — широкие группы мультисистемных заболеваний, которые могут манифестировать во взрослом возрасте. Иногда за 10 лет до манифестации наследственной болезни обмена у пациента также возникают психические нарушения.

Наличие редких мутаций, ассоциированных с нарушениями обмена, значительно повышает риск широкого круга психических заболеваний. На сегодняшний день эта тема поднимается прежде всего в изучении шизофрении — сейчас выделяют вторичную шизофрению, к которой относятся в том числе те шизофреноподобные состояния, которые связаны с нарушением метаболизма.

Все это заставляет практикующих врачей ставить ряд вопросов, которые они могут адресовать врачам-генетикам.

Может ли гетерогенная мутация, не приводящая к наследственному нарушению обмена, стать предрасполагающим фактором для развития психических расстройств? Есть основания это предполагать — в отличие от гомозиготных носителей, у гетерозигот могут отсутствовать клинические проявления, но биохимический фенотип все еще может быть обнаружен.

Может ли метаболическая медицина быть мостом для перехода от изучения хорошо известных мультисистемных моногенных заболеваний к мультисистемным полигенным болезненным состояниям? Литературные данные свидетельствуют, что неврологи уже занимаются этой проблемой (примером могут быть исследования, посвященные механизмам развития форм паркинсонизма).

И самый главный вопрос, поставленный еще в 1990 году: можно ли предположить, что когда-нибудь у нас будет психиатрическая генетическая нозология? На этот вопрос мы до сих пор не можем ответить, потому что у нас нет точки опоры. Но может быть, этой точкой опоры станет изучение связи психических расстройств с моногенными заболеваниями обмена.

Информация о докладчиках

Александр Олегович Кибитов, д.м.н., руководитель отделения геномики психических расстройств, Институт трансляционной психиатрии НМИЦ психиатрии и неврологии им. В.М. Бехтерева, зав.лабораторией клинической фармакологии аддиктивных состояний, Институт фармакологии им А.В. Вальдмана, Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова.

Иван Юрьевич Юров, д.б.н., профессор РАН, заведующий лабораторией молекулярной генетики и цитогеномики мозга ФГБНУ «Научный центр психического здоровья, заведующий лабораторией молекулярной цитогенетики нервно-психических заболеваний им. профессора С.Г. Ворсановой, ОСП НИКИ педиатрии и детской хирургии им. акад. Ю.Е. Вельтищева ФГАОУ ВО РНИМУ им. Н.И. Пирогова МЗ РФ, и.о. заведующего кафедры медицинской генетики ФГБОУ ДПО РМАНПО МЗ РФ.

Вера Евгеньевна Голимбет, д.б.н. профессор, заведующая лабораторией клинической генетики ФГБНУ «Научный центр психического здоровья».

Анастасия Сергеевна Бойко, д.м.н., в.н.с. лаборатории молекулярной генетики и биохимии НИИ психического здоровья Томского НИМЦ

Татьяна Владимировна Жиляева, д.м.н., профессор кафедры неврологии, психиатрии и наркологии, руководитель лаборатории нейрокогнитивных исследований, врач-психиатр Центра ментального здоровья Университетской клиники ФГБОУ ВО «Приволжский исследовательский медицинский университет» Минздрава России, Нижний Новгород, ведущий научный сотрудник отделения социальной нейропсихиатрии НМИЦ психиатрии и неврологии им. В.М. Бехтерева.

Галина Элевна Мазо, д.м.н., заместитель директора по инновационному научному развитию, руководитель Института трансляционной психиатрии ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр психиатрии и неврологии им. В.М. Бехтерева» Минздрава России, г. Санкт-Петербург.