Разноцветные комары и другие новости недели

Нейробиология

1. Британские ученые обнаружили, что в обонятельной луковице мышей существует два типа дофаминергических нейронов. Они отличаются друг от друга тем, что у нейронов одной из популяций отсутствует аксон — длинный отросток нейрона, который, как считается, ответственен за выработку нейротрансмиттеров и передачу сигналов другим клеткам. Вместо аксона эти нейроны используют для выработки нейротрансмиттеров дендриты, хотя ранее считалось, что эти отростки преимущественно ответственны за принятие, а не отправку сигналов. Исследователи предполагают, что две популяции дофаминергических нейронов могут иметь разные функции в обонятельной луковице: например, нейроны без аксона могут отвечать за общее распознавание запахов, действуя локально, а нейроны с аксоном могут связывать эти сигналы, усиливая «контрастность» между разными запахами.

2. Употребление метамфетамина приводит не только к выработке дофамина, что формирует основу зависимости, но и к нейровоспалению, опосредованному выработкой цитокинов. Ученые из Флоридского университета (США) сосредоточились на цитокине TNF-α. При стимуляции культивируемых ex vivo срезов мозга мышей метамфетамином или TNF-α наблюдалось схожее высвобождение дофамина и активация дофаминергических нейронов в вентральной области покрышки. Из-за этого исследователи предположили, что нейровоспаление, вызываемое метамфетамином, как минимум частично опосредует выработку дофамина и зависимость от этого вещества. И действительно, ингибирование дофаминергических транспортеров или сигналинга TNF-α подавляло действие метамфетамина.

3. Ранее исследователи из Института нейродегенеративных заболеваний Массачуссетской больницы общего профиля (США) показывали, что амилоид-бета функционирует как антимикробный пептид, защищая мозг от бактериальных и вирусных инфекций. Теперь та же группа выяснила, что белок тау, также вовлеченный в патогенез болезни Альцгеймера, гиперфосфорилируется в ответ на вирусную инфекцию. В результате этого микротрубочки дестабилизируются, появляются агрегаты гиперфосфорилированного тау, которые способны нейтрализовать вирус за счет связывания с его капсидом. Ученые предполагают, что картина, характерная для болезни Альцгеймера, может представлять собой эволюционно более древний механизм защиты мозга от инфекций.

Подробнее — на PCR.NEWS. 

Старение

4. Ученые из США описали роль сигнального пути GDF3—SMAD2/3 в поддержании макрофагов жировой ткани в провоспалительном состоянии при старении. С возрастом в этих иммунных клетках повышается уровень GDF3 — цитокина семейства TGFβ. Это приводит к эпигенетическим изменениям в клетках, поддерживающих воспаление. При нокауте гена Gdf3 во всем организме мыши или только в миелоидных клетках, а также при фармакологическом подавлении этого сигнального пути воспаление снижалось, как и чувствительность организма к эндотоксинам. После анализа образцов жировой ткани людей, а также данных людей с повышенным риском атеросклероза исследователи подтвердили, что путь GDF3—SMAD2/3 может быть задействован в воспалении, ассоциированном со старением, и у людей.

5. В стареющих клетках повреждаются митохондрии, что приводит к появлению в цитоплазме митохондриальной ДНК и к воспалительному ответу, опосредованному сигналингом cGAS/STING — этот путь антивирусной защиты реагирует на появление ДНК в цитозоле. Ученые из клиники Мейо (США) выяснили, что митохондриальная РНК, также попадающая в цитоплазму при старении, активирует сенсоры РНК — RIG-I и MDA5, приводя к сборке MAVS. Этот сигнальный путь также изначально связан с противовирусной защитой. Появлению мтРНК в цитоплазме способствуют макропоры BAX и BAK, обычно участвующие в апоптозе. Помешать возникновению сенесцентного фенотипа ученым удалось за счет ингибирования RIG-I и MDA5, а также нокаута BAX/BAK. В частности, такой подход улучшил состояние мышей, моделирующих стеатогепатит, вызванный метаболическим синдромом.

Подробнее — на PCR.NEWS.

Онкология

6. Известно, что у пациенток с раком молочной железы нарушены циркадные ритмы выработки глюкокортикоидов, например, кортизола; это связано со снижением качества жизни и более высокой смертностью от рака. Исследователи из Колд Спринг Харбор (США) на мышиных моделях показали, что это связано с нарушением циркадных ритмов в нейронах гипоталамуса, которые регулируют выработку глюкокортикоидов через гипоталамо-гипофизарную систему. В частности, этот эффект связан с нейронами паравентрикулярного ядра гипоталамуса, экспрессирующими кортиколиберин; нарушение их активности связано с недостаточным торможением вышестоящих ГАМКергических нейронов. Хемогенетическая стимуляция кортиколиберин-экспрессирующих нейронов сразу до перехода от света к тени (т.е. наступления ночи для животных) восстанавливала циркадные ритмы. Вместе с этим замедлялся рост опухоли и повышалась противоопухолевая активность иммунных клеток мышей.

7. Группа ученых из США разработала химеры антител с лектинами (AbLecs) для блокады гликоиммунных чекпоинтов. Эти препараты призваны улучшить терапию ингибиторами иммунных чекпоинтов, мешая гликанам на поверхности клеток связывать тормозящие лектиновые рецепторы, ведь этот механизм часто связан с уклонением опухолей от иммунитета. Химерные антитела похожи на биспецифические: в них присутствует домен антитела, нацеленный на опухолевые клетки, и «подставной» лектин, который связывает гликаны и не дает им связывать тормозящие лектиновые рецепторы. В экспериментах in vitro и in vivo AbLecs помогали иммунным клеткам атаковать опухоль и замедлять ее рост, при этом повышая эффективность ингибиторов иммунных чекпоинтов.

Фундаментальная медицина

8. Исследователи из США описали малую РНК, произошедшую от транспортной, — tsRNA-Glu-CTC. По сравнению с другими похожими молекулами эта малая РНК больше других представлена в печени мышей. Она регулирует гомеостаз холестерина. В частности, tsRNA-Glu-CTC регулирует ген Srebp2 — главный регулятор липидного метаболизма в клетках, а через него также регулирует и собственную транскрипцию. Оверэкспрессия этой малой РНК приводила к гиперхолестеролемии и стеатозу печени, а ее нокдаун, напротив, защищал мышей от атеросклероза, даже несмотря на высокожировую диету.

9. Меланокортины регулируют аппетит и насыщение, при этом мутации в их рецепторе MC4R и вспомогательном белке MRAP2 у людей ассоциированы с ожирением. Международный коллектив ученых показал, что MRAP2 может связываться не только с рецептором MC4R, но и со структурно похожим MC3R, который регулирует половое созревание и накопление мышечной массы. Ученые обнаружили, что MRAP2 и MC3R часто экспрессируются в одних и тех же нейронах гипоталамуса человека, которые регулируют энергетический гомеостаз и аппетит. MRAP2 не мог запускать сигналинг MC3R, когда ученые вносили в MRAP2 мутации, характерные для людей с ожирением.

Разработка лекарств

10. Ученые из США разработали Combocat — протокол на основе машинного обучения для автоматизированных станций дозирования, который позволяет тестировать комбинации большого количества препаратов. По протоколу дозирующая станция сначала сеет клетки в 384- или 1536-луночные планшеты, раскапывает в лунки разные комбинации препаратов, а затем оценивает выживаемость клеток простыми методами — на основе этих данных модель предсказывает эффект лекарств. Для тренировки модели ученые протестировали больше 800 уникальных комбинаций препаратов на разных типах клеток. Работу протокола также продемонстрировали, протестировав более 9 тысяч комбинаций препаратов на клеточной линии нейробластомы — это самое большое количество комбинаций лекарств, протестированных на одной клеточной линии.

Органоиды

11. Немецкие ученые создали  ассемблоид перипортальной зоны печени из первичных клеток 28 пациентов. Сначала исследователи получали органоиды печени, состоящие только из гепатоцитов, при этом такие органоиды можно было долго культивировать, а профиль экспрессии генов в них совпадал с тканями пациентов. При смешивании органоидов печени с мезенхимальными клетками портальной вены и органоидами из холангиоцитов ученые получали ассемблоиды. На гистологическом и транскриптомном уровне они были схожи с реальной тканью. Такие ассемблоиды ученые далее использовали для моделирования фиброза желчных канальцев.

Генетика

12. Канадские ученые выяснили, что ген CISTR-ACT, кодирующий длинную некодирующую РНК, регулирует размер клеток у разных видов. Эта РНК регулирует активность генов, определяющих размер клеток. Молекула также способна напрямую связываться с транскрипционным фактором FOSL2, который обеспечивает морфогенез клетки и межклеточную адгезию.

13. Исследователи из Базельского университета (Швейцарии) обнаружили, что резистентность к терапии моноклональными антителами может быть связана с естественными генетическими вариантами, приводящими к замене единственной аминокислоты в целевых эпитопах. Проверяя разные антитела и антигены, ученые показали, что такой замены в некоторых случаях может быть достаточно для полной потери эффективности антитела из-за его неспособности связаться с мишенью. Например, клетки рака молочной железы, оверэкспрессирующие HER-2 с вариантом P594H, были абсолютно устойчивы к действию даже самых эффективных конъюгатов антител с цитотоксическими препаратами.

14. Ученые из Израиля предложили новый метод, позволяющий различать самок и самцов комаров Aedes albopictus — этот инвазивный вид может быть переносчиком вирусов Денге, Зика и чикунгунья. С помощью CRISPR ученые нарушили ген yellow у комаров, создав насекомых без пигментации. Затем темный окрас восстановили у самцов, слив ген yellow с nix — «основным переключателем», который связан с мужским фенотипом. В результате самок легко отличить фенотипически, к тому же они откладывают чувствительные к иссушению яйца — это снижает вероятность того, что лабораторные комары окажутся в дикой природе.