РНК осьминогов из теплых и холодных вод и другие новости недели

Большие данные для терапии и диагностики

1. Международный коллектив учёных составил клеточный атлас легкого, включая здоровые и патологические такни. База данных, получившая название Human Lung Cell Atlas (HLCA), охватывает 49 наборов данных и содержит 2,4 миллиона клеток от 486 индивидов. Использованные данные были заново аннотированы, в процессе чего описаны новые типы клеток. В частности, охарактеризованы фенотипы, переходные между ранее описанными типами клеток. Формирование единого клеточного атласа способствует повышению эффективности и точности диагностического процесса. Атлас также представляет собой важный инструмент для будущих клинических исследований.

2. Исследователи из медицинского центра университета Вандербильта изучили потенциал мутационной нагрузки опухоли для прогноза выживаемости. Для этого авторы использовали данные более 10 тысяч пациентов с 32 типами рака из базы Pan-Cancer Atlas. Результаты исследования показали, что число мутаций коротких фрагментов и изменения числа копий генов — эффективный инструмент предсказания выживаемости. При этом взаимоотношения между мутационной нагрузкой и прогнозом оказались нелинейными: выживаемость повышалась как при малых, так и при больших мутационных нагрузках.

Нейробиология

3. Международная группа ученых, включая авторов из России, ранее опубликовала данные о том, что ряд клинических антидепрессантов, таких как флуоксетин и кетамин, работают за счет связывания с TrkB — рецептором нейротрофического фактора мозга (BDNF). В новой работе они изучили взаимодействие психоделиков с этим рецептором.

Оказалось, что сродство с TrkB у диэтиламида d-лизергиновой кислоты (LSD) в тысячу раз выше, чем у изученных антидепрессантов. Анализ методом молекулярной динамики показал, что LSD связывается не с тем же сайтом TrkB, что другие антидепрессанты, образуя более стабильную связь. При этом способность LSD связываться с TrkB не зависит от части молекулы, ответственной за психоделический эффект, что открывает возможности для разработки антидепрессантов на основе LSD, которые не будут иметь галлюциногенного эффекта.

4. Проходит клинические испытания первый специфический препарат для лечения каннабиноидной зависимости. Вещество под названием AEF0117 действует за счет ингибирования каннабиноидного рецептора 1. Препарат успешно снижал самоадминистрацию каннабиноидов у мышей и нечеловекообразных обезьян. В фазах 1 и 2 клинических испытаний на добровольцах с каннабиноидной зависимостью AEF0117 значимо снижал субъективный эффект каннабиса и его самоадминистрацию. При этом у добровольцев, получавших AEF0117, не наблюдалось симптомов абстинентного синдрома.

5. Изучено долгосрочное влияние космических полетов на морфологию мозга. Авторы статьи в Scientific Reports оценили морфологические параметры мозга 30 астронавтов, в том числе объем серого вещества и желудочков, а также микроструктуру белого вещества, до и после космической миссии.

Во время нахождения в космосе у астронавтов значимо повышались объемы правого бокового и третьего желудочков мозга. Основные изменения происходили в первые шесть месяцев на орбите. При перерыве между миссиями менее лет расширения желудочков в последующей миссии не наблюдалось. Это может означать, что такой интервал недостаточен для восстановления нормальной морфологии. Авторы считают, что полученные результаты свидетельствуют о существовании плато и потенциальных пределов изменений морфологии мозга во время космических полётов.

Медицинская генетика

6. Ряд симптомов синдрома Дауна, вызванного трисомией 21 хромосомы, связан с иммунной системой. Авторы статьи в Nature Genetics проанализировали транскриптомы крови и иммунные маркеры плазмы у 304 пациентов с сидромом Дауна и 96 контролей. Повышенная экспрессия некоторых генов, локализованных на хромосоме 21 и связанных с сигналингом интерферона, была ассоциирована с повышенным уровнем факторов воспаления. Среди этих генов, в частности, оказался рецептор интерферона (Ifnr).

Дальнейшие опыты на мышиных моделях показали, что искусственная коррекция количества копий Infr приводит к нормализации иммунного ответа, а также предотвращает нарушения развития. Таким образом, авторы показали, что интерферонопатия — ключевой аспект патологии синдрома Дауна и потенциальной терапевтической мишенью. (Подробнее об этом на PCR.NEWS.)

7. Ученые из Австралии и США провели исследование генетических факторов возникновения дивертикулеза (выпячиваний стенки) кишечника. Полногеномный поиск ассоциаций (GWAS_ на образцах от более 724 тысяч пациентов выявил 150 геномных вариантов, ассоциированных с риском дивертикулеза. Индекс риска на основе идентифицированных генов позволяет эффективно предсказывать развитие болезни. При этом пациенты, находящиеся в верхних 20% по индексу, имеют риск развития дивертикулеза примерно в 3,6 раз выше среднего популяционного. Результаты исследования также выявили возможные механизмы возникновения заболевания, однако этот аспект требует дальнейшего исследования.

8. Полногеномным поиском ассоциаций обнаружили новые гены, потенциально влияющие на инсулинорезистентность. В исследование вошли данные более 55 тысяч индивидов. У участников измеряли уровень инсулина через два часа после приема глюкозы. Авторы идентифицировали десять локусов, ранее не ассоциированных с инсулинорезистентностью,и девять кандидатных генов, среди них ген SLC2A4, кодирующий белок GLUT4 — инсулинозависимый транспортер глюкозы, а также гены, ассоциированные с транспортом GLUT4.

Клинические испытания и исследования препаратов

9. Изучен механизм работы тирзепатида — препарата, в 2022 году одобренного для терапии диабета второго типа. Тирзепатид способен связываться с двумя рецепторами, ассоциированными с секрецией инсулина, — GLP-1R и GIPR. При этом, если первый уже признан как терапевтическая мишень для терапии диабета, то потенциал GIPR в этой роли до сих пор был неясен. Опыты на культурах клеток островков Лангерганса показали, что GIPR необходим для эффективной работы тирзепатида на клетах человека. Таким образом, исследование подтверждает эффективность GIPR как терапевтической мишени.

10. Предложен препарат для предотвращения кожной токсичности при терапии ингибиторами рецептора эпидермального фактора роста (EGRF). Ингибиторы EGRF используются для лечения поздних стадий эпителиальных раков, однако они также нарушают пролиферацию нормальных кератиноцитов. Препарат для местного применения, получивший обозначение SDT-011, взаимодействует с EGFR, что предотвращает связывание ингибиторов с рецептором клеток кожи. Таким образом, возможно локальное «отключение» действия ингибиторов без нарушения их системного действия. Препарат показал эффективность на клеточных культурах, ex vivo препаратах кожи человека и мышиной модели.

11. Американские ученые разработали систему для «перепрофилирования» существующих препаратов под иммунотерапию сердечно-сосудистых заболеваний. Авторы охарактеризовали профиль воспаления, возникающего при стимуляции клеток плазмой пациентов с атеросклерозом. Для этого они использовали цитологические методы и секвенирование РНК. Далее в открытых базах выявляли препараты, потенциально способные противодействовать воспалительному процессу. По результатам скрининга и дополнительных ex vivo тестов было показано, что препарат саракатиниб (ингибитор SRC и ABL киназ) может предотвращать развитие воспалительных процессов. Представленный метод может стать важным инструментом разработки новых терапий сердечно-сосудистых заболеваний.

Генетика человека

12. Исследование геномов и записей голоса более 12 тысяч исландцев выявило наследственный компонент в формировании высоты голоса. С этим признаком ассоциирован ген ABCC9. Для него ранее были найдены ассоциации с экспрессией генов надпочечников, а также с развитием сердечно-сосудистой системы. Полученные результаты важны для понимания эволюции вокальной системы человека.

Генетика животных

13. Опыты на осьминогах Octopus bimaculoides показали, что они способны использовать редактирование РНК для адаптации к перепадам температур. Анализ транскриптома звёздчатых ганглиев у акклиматизировавшихся к холоду осьминогов показал, что 33% сайтов редактирования мРНК чувствительны к температуре. В числе затронутых изменениями белков оказались кинезин-1 и синаптотагмин. Авторы отмечают, что пока непонятно, влияют выявленные изменения только на метаболизм или также на поведение осьминогов. (Подробнее на PCR NEWS.)

14. Идентифицировали ген, позволяющий мадрепоровым кораллам формировать экзоскелет из карбоната кальция. Авторы статьи в PNAS проанализировали геномы 30 видов кораллов и показали, что ген транспортера гидрокарботатов SLC4γ присутствует только у видов с экзоскелетом. Экспрессия SLC4γ значимо повышается на ранний стадиях жизни коралла, когда формируется экзоскелет. У кораллов с искусственной мутацией в этом гене нормальное формирование экзоскелета нарушается. Анализ эволюции гена показал, что он мог возникнуть в результате дупликации гена с обретением новой функции — близкий (и предположительно предковый) ген SLC4β не демонстрирует ассоциации с развитием экзоскелета.

Генетика растений

15. Ученые из Китая и Канады проанализировали геномы 345 образцов дикого и домашнего винограда с целью изучить историю одомашнивания этого ценногокультурного растения. Анализ данных популяционной генетики на основе машинного обучения показал, что одомашнивание винограда произошло один раз — около 3000 лет назад. Но после этого происходил активный обмен генами между дикой и домашней популяциями. Интрогрессия «диких» генов несла как положительные (улучшение вкуса и аромата), так и отрицательные эффекты, включая увеличение частоты делеций в геноме.

Морфология животных

16. Немецкие ученые подробно описали морфологию волосков на хоботах слонов.

Оказалось, что у африканского слона волосков значительно больше, расположены они более плотно, чем у индийских. При этом у обоих видов наблюдается латерализация — на одной из сторон хобота волоски длиннее, чем на другой. Предположительно это связано с латерализацией (связыванием с одним из полушарий) функций хобота у слона. Также ученые обнаружили высокую степень иннервации волосяных фолликулов — каждый из них иннервируется примерно 90 аксонами от нескольких нервов. Авторы предполагают, что описанные морфологические особенности обусловлены важной манипулятивной функцией хобота.