Секвенирование древней РНК и другие новости недели

Молекулярная диагностика

1. Ученые из США разработали комбинированный полигенный индекс риска развития желудочковой аритмии — нарушения работы сердца, способного привести к внезапной смерти. Авторы интегрировали 18 существующих полигенных индексов, основанных на панелях генов, значимых для кардиомиопатии, аритмии и эпилепсии (генетические драйверы этих заболеваний пересекаются), а также дополнили их информацией о редких вариантах в регуляторных областях. Полученная комбинированная оценка выявляла риск развития аритмии даже у людей без первичных патогенных вариантов. Авторы считают, что такой подход может быть применим и к других сложным наследуемым заболеваниям.

Трансплантология

2. Мужчине с констатированной смертью мозга пересадили генно-модифицированные почку и вилочковую железу свиньи. Органы были получены от свиньи с нокаутом α-1,3-галактозилтрансферазы (альфа-гал). Иммуносупрессия проводилась комбинацией одобренных FDA препаратов. Посттрансплатационное наблюдение продолжалось 61 день. За это время ученые описали динамику мультиомиксных профилей в организме и протестировали методы терапии отторжения. Развивающееся отторжение остановили при помощи плазмообмена, ингибирования C3/C3b и антитимоцитарного глобулина. Другим ключевым результатом стало достижение независимости от диализа. Это демонстрирует способность минимально модифицированной почки свиньи функционировать в теле человека на уровне, достаточном для поддержания жизнеспособности.

Иммунология и иммунотерапия

3. Ученые сравнили действие классических CD19-CAR T-клеток с CAR второго поколения на основе колониестимулирующего фактора 1 (CSF1), нацеленными на рецептор этого фактора (CSF1R). При культивации клеток-мишеней линии THP-1, экспрессирующих CSF1R, с CSF1-CAR T-клетками, в мишенях активировался CSF1R сигналинг. С классическими CD19-CAR T-клетками такого эффекта не наблюдалось. Авторы отмечают, что способность CAR T-клеток активировать сигнальные пути в клетках-мишенях может привести к широкому ряду нежелательных последствий при иммунотерапии. Таким образом, работа подчеркивает необходимость аккуратного подхода к выбору антигена.

4. С помощью математических моделей авторы статьи в PNAS проанализировали влияние вакцинаций на число связанных с гриппом госпитализаций в США в 2022-2023 годах — после пандемии COVID-19. Согласно расчетам, прививки помогли предотвратить почти 70 тысяч госпитализаций. При этом большую роль играет непрямая защита, когда вакцинация одних групп населения защищает другие. Так, для людей 65 лет и старше больше половины предотвращенных госпитализаций были связаны с вакцинацией более молодых людей.

5. Международный исследовательский коллектив оценил эффективность иммунизации нирсевимабом — препаратом моноклонального антитела длительного действия  — против инфекций респираторно-синцитиальным вирусом человека. В выборку включили данные более двух тысяч детей. Общая эффективность иммунизации составила 79%, однако наблюдалось значительное падение эффективности со временем: с 85% в течение первых 30 дней после иммунизации до 69% спустя 90-215 дней.

6. Сообщается о первом случае смерти от альфа-гал синдрома — аллергии на мясо, которую могут вызывать укусы нескольких видов клещей. Мужчина 47 лет, не имевший диагноза альфа-гал синдрома, скончался через четыре с половиной часа после того, как съел гамбургер. Посмертное исследование крови выявило присутствие специфичного к красному мясу иммуноглобулина E (IgE), причем  его доля от общего IgE составила 3,4% (клинически значимыми считаются показатели выше 1%). Уровень триптазы превышал 2000 нг/мл — это одно из наиболее высоких значений, зарегистрированных для анафилактического шока с летальным исходом. Случай примечателен, в том числе, проявлением анафилактического шока в виде абдоминальной боли, которая для большинства людей не ассоциируется с аллергической реакцией. Вкупе с долгим промежутком между употреблением мяса и началом симптомов это привело к тому, что мужчина не обратился за медицинской помощью в предыдущий раз, когда поедание говядины вызвало у него острую боль и рвоту.

Биология человека

7. Ученые из Великобритании выяснили, что при многих типах хронических ран в клетках нарушена регуляция сигнального пути POMC–MC1R, среди функций которого — контроль фагоцитоза и подавление воспаления. У мышей без функционального MC1R значительно ухудшались процессы заживления, а локальное введение агониста MC1R ускорало заживление ран у мышей с хроническими язвами или острыми повреждениями. Полученные результаты указывают на ключевую роль оси POMC–MC1R в восстановлении кожных покровов, что может лечь в основу разработки  методов терапии острых и хронических ран.

Микробиология

8. Химическое воздействие на микробиоту кишечника продлило жизнь мышей. Ученые обнаружили, что Escherichia coli, обитающие в кишечнике нематод Caenorhabditis elegans, повышают выработку колановых кислот — бактериальных внеклеточных полисахаридов — под воздействием малых доз антибиотика цефалоридина. Это продлевало жизнь нематод. Пероральное введение цефалоридина мышам запускало пути синтеза колановых кислот у комменсальных E. coli и замедляло связанные со старением метаболические изменения. Авторы также показали, что механизм в данном случае не был связан с антимикробным действием препарата. Полученные данные открывают новый путь модуляции кишечной микробиоты в дополнение к пробиотическим препаратам.

Генная терапия

9. Ученые из США разработали метод доставки генной терапии для лечения наследственной потери слуха. Они использовали внеклеточные везикулы, несущие гидовую РНК рибонуклеопротеинового CRISPR-Cas9 комплекса. Модифицированная методика производства позволила на порядок увеличить эффективность загрузки РНК в везикулы. Терапевтический потенциал авторы оценили на мышиных моделях ассоциированной с MYO7A аутосомно-доминантной прогрессирующей глухоты. Везикулы успешно проникали в волосковые клетки улитки, подавляли экспрессию мутантного варианта гена и замедляли потерю слуха.

Нейробиология

10. Полногеномный поиск ассоциаций на более чем 83 тысячах пациентов с большим депрессивным расстройством (MDD) выявил 12 локусов для формы с ранним началом и два — для формы с поздним началом. В целом между подтипами MDD наблюдалась умеренная генетическая корреляция (коэффициент корреляции составил 0,58). Результаты указывают на то, что MDD с ранним началом может характеризоваться специфичным профилем развития мозга. Авторы также показали, что полигенный индекс риска для MDD с ранним началом предсказывает риск попытки суицида в течение 10 лет после постановки диагноза — от 12% для группы низкого риска до 26% для группы высокого риска.

Зоология и энтомология

11. Здоровье китов оценили по составу микробиоты в выдохе. Ученые с помощью дронов собрали 103 образца выдыхаемого воздуха от 85 северных гладких китов (Eubalaena glacialis) и соотнесли состав бактерий и архей с показателями здоровья животных. Авторы выявили значимую зависимость между микробиотическим составом и здоровьем. Так, например, у тощих китов преобладали таксоны Clostridium и Peptoniphilus, а у более крепко сложенных — Sediminispirochaeta и Candidatus. Работа подтвердила эффективность нового неинвазивного метода, который может помочь в мониторинге популяций морских млекопитающих, что особенно важно для находящихся под угрозой видов.

12.  Ученые из США выяснили, как меняется реакция комаров Aedes aegypti на CO₂ (по нему они находят животных, на которых кормятся) в течение дня. Оказалось, что острая реакция сохраняется в течение всего светового дня, однако настойчиво преследуют «жертву» комары только на рассвете и закате. Авторы показали, что ключевую роль в реакции на CO₂ играет циркадный нейропептидный фактор дисперсии пигмента (Pigment-Dispersing Factor, PDF). Комары без PDF менее настойчиво искали приманку, и их пищевая активность в целом снижалась. Однако острый ответ на CO₂ оставался без изменений, что указывает на независимые механизмы его контроля. Результаты могут быть важны для разработки мер защиты от переносимых комарами заболеваний.

Палеонтология и эволюционная биология

13. Морфологический анализ 643 черепов собак и волков возрастом вплоть до 50 тысяч лет показал, что первые животные с типично собачьей морфологией появились около 11 тысяч лет назад. При этом среди собак раннего голоцена уже наблюдался широкий спектр морфологической вариабельности — значительно шире, чем у волков. Таким образом, морфологическое разнообразие домашних собак начало формироваться задолго до того, как человек начал целенаправленно выводить породы в современном понимании (это произошло в начале 19 века).

14. Сравнение 154 геномов, принадлежащих животным из 21 наземного таксона и трех аутгрупп, выявило 11 независимых событий адаптации к наземному образу жизни. Хотя в каждом случае наблюдался специфический паттерн приобретения и потери генов, во всех событиях животные обретали схожие биологические функции. Это указывает на существование универсального набора ключевых адаптаций к наземной жизни. Авторы также выделили три временных промежутка активного заселения суши за последние 487 млн лет.

15. РНК сохраняется в образцах намного хуже, чем ДНК, что затрудняет транскриптомный анализ, например, палеофауны. Однако ученые смогли провести секвенирование РНК десяти шерстистых мамонтов. Возраст одного из образцов составляет около 39 тысяч лет, что делает его древнейшей РНК, секвенированной на данный момент. Качество полученных данных было достаточным, чтобы идентифицировать тканеспецифичные регуляторные механизмы и функциональные пути. Данная работа предвещает новый этап развития исследований ископаемых образцов, комбинирующий геномику, протеомику и транскриптомику.