Снижение риска рака при старении стволовых клеток и другие новости недели

Онкология

1. Считается, что внеклеточные везикулы, секретируемые опухолевыми клетками, способствуют прогрессированию заболевания и метастазированию, поскольку участвуют в создании благоприятного для опухоли микроокружения. Ученые из США, статья которых опубликована в Nature Сancer, показали, что внеклеточные везикулы опухолевых клеток могут, напротив, активировать иммунный ответ и препятствовать метастазированию. Около 30–40 % везикул из клеток колоректального рака человека удерживали на своей поверхности двуцепочечную ДНК с помощью гистонов, имеющих особые пострансляционные модификации; гистоновые варианты также отличались от обычных.

Ключевую роль в регуляции упаковке ДНК в везикулы играют некоторые гены врожденного иммунитета, такие как APAF1. Везикулы опухолевых клеток с нокаутом APAF1 несли меньше ДНК и содержали меньше специфичных гистонов. Авторы показали в экспериментах на мышах, что опухоли из клеток с нокаутом APAF1 значительно активнее метастазируют, а везикулы опухолевых клеток подавляют метастазирование только в том случае, если этот ген не нокаутирован. У пациентов повышенная секреция первичной опухолью везикул, несущих ДНК, коррелирует с благоприятным прогнозом.

Подробнее на PCR.NEWS

2. Ученые из Нидерландов и Бельгии выяснили, что чувствительность опухолевых клеток к химиотерапии при раке молочной железы (РМЖ) зависит от стадии эстрального цикла. У мышей с инвазивным РМЖ пролиферация опухолевых клеток была выше во время стадии эструса (течки) по сравнению со стадией диэструса. Неоадъювантная химиотерапия, которая назначается перед операцией для устранения микрометастазов и уменьшения объема опухоли, более действенна на стадии течки, возможно, именно потому, что уничтожает быстро пролиферирующие клетки. Эффект сохраняется и при повторных курсах химиотерапии. У мышей, которые начали получать неоадъювантную терапию на стадии эструса, также снизилась метастатическая нагрузка в легких. Во время диэструса увеличивается количество мезенхимальных клеток, более резистентных к химиотерапии, уменьшается диаметр кровеносных сосудов, что затрудняет доставку лекарств, а также повышается число макрофагов, но не Т-клеток. Истощение макрофагов, в отличие от Т-клеток, усиливало терапевтический ответ на стадии диэструса.

Авторы подтвердили, что и у женщин эффективность неоадъювантной терапии РМЖ бывает выше, если начинать ее во время фазы низкого уровня прогестерона, сразу после менструации.

3. Американские, британские и австралийские ученые доказали, что риск возникновения рака после 80–85 лет снижается при старении стволовых клеток. Исследователи мутировали ген KRAS и выполнили делецию р53 (распространенные драйверные мутации раковых клеток) в мышиных альвеолярных клетках второго типа (АТ2), подобных стволовым. У старых мышей после этого образовывалось меньше опухолей, причем в старых клетках АТ2 была повышена экспрессия транскрипционного фактора Nupr1, который регулирует репарацию ДНК и клеточный цикл, а также метаболизм железа. Инактивация Nupr1 у старых мышей способствовала онкогенезу, а у молодых подавляла его. Оказалось, что Nupr1 активирует связывающий железо белок липокалин-2 (Lcn2), снижая доступность железа для клеток при старении и тем самым подавляя онкогенез.

Молодые AT2 клетки более чувствительны к ферроптозу —клеточной гибели, вызываемой продуктами железозависимого перекисного окисления липидов. В старых AT2 клетках активирующие энхансеры Nupr1 и Lcn2 деметилированы, что объясняет их повышенную экспрессию. Интересно, что профили экспрессии генов в молодых клетках AT2 с ингибированной ДНК-метилтрансферазой-1 (DNMT1) приобрели сходство с профилями старых клеток.

Соответственно, ингибирование ферроптоза может быть эффективнее у молодых пациентов, чем у пожилых, а воздействие на доступность железа способно снижать риск развития рака или увеличивать продолжительность жизни.

Биоинженерия и регенеративная медицина:

4. Ученые из Швейцарии и Нидерландов сообщили о создании органоидов поджелудочной железы из эмбриональных стволовых клеток человека. Новые органоиды, в отличие от тех, что были получены ранее, можно культивировать более двух лет без потери способности к пролиферации. После заморозки на 2,5 года органоиды восстанавливались за 5–7 дней и начинали расти с прежней скоростью.

Большинство современных модельных систем нацелено на получение β-клеток островков Лангерганса, продуцирующих инсулин, так как это важно для лечения диабета. Данные органоиды содержат все три необходимых типа клеток зрелой поджелудочной железы. Ацинарные клетки секретируют пищеварительные ферменты трипсин и химотрипсин. Эндокринные клетки выделяют глюкагон, инсулин, соматостатин, а также грелин и пептид YY, регулирующие чувство голода. Присутствовали и клетки, формирующие протоки поджелудочной железы. С помощью scRNA-seq авторы идентифицировали редкие тотипотентные стволовые клетки эмбриональной поджелудочной железы, которые дают начало всем трем линиям клеток.

Подробнее на PCR.NEWS.

Стволовые клетки

5. Механочувствительные ионные PIEZO-каналы стволовых клеток кишечника воспринимают изменения жесткости и растяжения, контролируя их самообновление, пролиферацию и поддержание клеточной идентичности. Мыши с двойным нокаутом Piezo 1 и Piezo2 утрачивают стволовые клетки и быстро погибают. По данным транскриптомного анализа единичных клеток, стволовые клетки кишечника нокаутных по PIEZO-каналам мышей теряют стволовость и начинают активно делиться, что вызывает их истощение. Также утрата PIEZO1 и PIEZO2 приводит к преимущественному образованию предшественников всасывающих клеток и дефициту секреторных. Эксперименты с трехмерной 3D-культурой органоидов выявили гиперактивацию NOTCH-сигналинга и подавление WNT-сигналинга при блокировании активности PIEZO-каналов.

Таким образом, при активации PIEZO-каналов механическим воздействием возникает приток Ca²⁺ в клетку. Он ингибирует NOTCH-сингналинг, способствуя дифференцировке секреторных клеток, и регулирует WNT-сигналинг, сохраняя баланс между самообновлением и пролиферацией стволовых клеток кишечника.

6. Поддержание стабильности генома быстро пролиферирующих клеток во время эмбрионального развития — непростая задача. Ученые из Китая и Великобритании установили, что задержка развития гепатоцитов у плода на ранних стадиях эмбриогенеза увеличивает хромосомную нестабильность и чувствительность к повреждению ДНК гематопоэтических стволовых клеток (ГСК), колонизирующих печень. При кокультивировании ГСК с гепатоцитами или в полученной при их выращивании среде они становились более устойчивыми к воздействию повреждающего ДНК соединения — этопозида. Протеомный анализ среды от гепатоцитов выявил обогащение фетуином А. Он активирует путь Toll-подобного рецептора 4 (TLR4), предотвращая накопление R-петель в печеночных ГСК во время активной репликации ДНК и транскрипции генов, что и является ключевым фактором повышенной хрупкости хромосом. У мышей с нокаутом Fetua ГСК печени демонстрируют повышенную нестабильность геном, они подвержены индукции злокачественных новообразований, а низкие концентрации фетуина А коррелируют с выявлением мутаций, характерных для лейкоза. Таким образом, эмбриональные гепатоциты защищают от повреждений геномы ГСК печени.

Метаболизм и нейродегенеративные заболевания

7. Основная функция кетоновых тел, к которым относится β-гидроксибутират (βHB) — обеспечение тканей энергией во время нехватки глюкозы, например, при голодании или интенсивных нагрузках. Американские ученые показали, что βHB и некоторые другие кетоновые метаболиты, кроме того, селективно связывают белки с неправильной пространственной структурой и делают их нерастворимыми. Среди возможных мишеней βHB оказались белки, участвующие в развитии нейродегенеративных патологий, включая болезнь Гентингтона и боковой амиотрофический склероз (БАС). На нематодах и мышах было показано снижение токсичности и агрегации β-амилоида, ассоциированного с болезнью Альцгеймера, за счет βHB. Эти результаты позволяют предположить, что опосредованная βHB нерастворимость способствует выведению неправильно свернутых, токсичных и ассоциированных с заболеваниями белков, и дополняют существующие представления о воздействии голодания на метаболизм.

Нейробиология

8. Считается, что для закрепления полученного опыта и информации в долгосрочной памяти необходимо предварительное формирование краткосрочной памяти. Американские ученые опубликовали в Nature Neuroscience доказательства того, что нарушение формирования кратковременной памяти не блокирует долговременную. В норме мыши предпочитают темные места освещенным; чтобы создать негативную ассоциацию с темнотой, при входе в темный отсек из освещенного мышей подвергали слабому удару током, после чего они начинали избегать его. Когда у мышей нарушили кратковременную память с помощью ингибирования CaMKII (Ca²⁺/кальмодулин-зависимой протеинкиназы II, которая играет ключевую роль в формировании кратковременной памяти), через час после получения негативного опыта они продолжали заходить в темный отсек. Однако самое интересное произошло дальше: через день, через неделю и даже месяц эти мыши избегали входа в темный отсек. Соответственно, блокировка кратковременной памяти о событии не помешала формированию долговременной памяти.

9. Гормон жировой ткани лептин контролирует потребление пищи и обмен веществ — он ингибирует орексигенные нейроны, которые продуцируют способствующий повышению аппетита и снижению метаболизма агути-родственный белок AGRP, и активирует анорексигенные про-опиомеланокортиновые нейроны, подавляющие аппетит. Ученые из США сообщают об открытии ранее не изученной популяции лептин-чувствительных нейронов в дугообразном ядре гипоталамуса, которые экспрессируют базонуклин 2 (BNC2) и остро подавляют аппетит путем прямого ингибирования AGRP-нейронов. Мышей не кормили в течение ночи, а затем предлагали им съедобные и несъедобные объекты: пластиковую трубку, стандартный корм и арахисовое масло. Появление еды, в отличие от пластиковой трубки, активировало BNC2-нейроны в течение нескольких секунд, причем богатое жирами арахисовое масло — сильнее, чем стандартный рацион. Во время еды активность BNC2-нейронов возрастала еще больше. При нокауте в BNC2-нейронах рецептора лептина мыши больше ели и набирали вес по сравнению с контрольными. Они имели повышенный уровень глюкозы в крови натощак при питании обычным кормом, у них нарушалась толерантность к глюкозе и снижалась чувствительность к инсулину. Эти данные показывают, что BNC2-нейроны могут регулировать гомеостаз глюкозы независимо от влияния на потребление пищи и массу тела.

Паразитология

10. Ученые из Германии и Швейцарии на мышиной модели кишечной гельминтозной инфекции с использованием Heligmosomoides polygyrus bakeri (Hpb) установили механизм, с помощью которого паразит уклоняется от иммунного надзора. Глутаматдегидрогеназа (heGDH) гельминта индуцирует продукцию макрофагами простагландина Е2 и IL-12, что подавляет Т-хелперы 2 типа (T_н2), обеспечивающие противопаразитарный иммунный ответ, а также альтернативную активацию макрофагов, которая происходит в том числе при паразитарных инфекциях при участии IL-4. Это объясняется активацией р300 гистонацетилазы и соответствующего изменения ацетилирования гистонов. Каталитическая активность heGDH также подавляет выработку макрофагами лейкотриенов, необходимых для развития противопаразитарного иммунитета.

Микология

11. Исследователи из США проверили на противотуберкулезную активность коллекцию грибов, собранных на торфяных болотах. Грибы кокультивировали с живыми бактериями Mycobacterium tuberculosis и выявляли индуцированные совместным культивированием кластеры генов. Авторам удалось идентифицировать пять уникальных изолятов грибов из родов Penicillium и Talaromyces. Их метаболиты — патулин, цитринин и нидулалин А— были нацелены на тиоловый гомеостаз и приводили к быстрому истощению микотиола, который играет важную роль в метаболизме микобактерий и защищает их от окислительного стресса. Это открывает новые возможности для поиска и разработки противотуберкулезных препаратов.

12. Другая группа американских ученых исследовала влияние арбускулярных микоризных грибов, которые вступают в симбиотические отношения с корнями растений, на их внешние признаки, такие как размер цветка, а также частоту посещения пчелами-опылителями. Результаты опубликованы в журнале New Phytologist. Оказалось, что чем разнообразнее грибное сообщество, населяющее корневую систему кабачка, тем чаще на нем появляются более крупные цветки. Такие цветки отличаются большим содержанием нектара и белка в нем, и соответственно, активнее опыляются пчелами. Однако слишком обильная колонизация корней растений арбускулярными микоризными грибами приводит к уменьшению размера цветков, что указывает на некий компромисс в их взаимодействии.

Биоматериалы

13. Китайские ученые разработали новое динамическое силикон-гидрогелевое самоориентирующееся биосовместимое покрытие для заживления ран. Для его создания использовали глицерин на водной основе, мономеры акриламида и винилтрис(2метоксиэтокси)силан, которые формируют при сополимеризации гидрогелевые сети и обеспечивают гидрофильные свойства материала, а также полидиметилсилоксановое силиконовое масло для придания гидрофобных и антиадгезивных свойств. Марля, покрытая таким силиконовым гидрогелем, обладает как макроскопической супергидрофобностью, так и микроскопической скользкостью, что дает двойной механизм защиты от прилипания материала к ране. Супергидрофобность уменьшает объемный контакт с кровью, а скользкость дополнительно уменьшает силу сдвига, предотвращая вторичное повреждение раны. При этом материал воздухопроницаем, что ускоряет заживление. Авторы обращают внимание на то, что разработанным ими материалом можно покрывать внутренние стенки лабораторных пробирок или контактирующих с кровью трубок медицинского оборудования для предотвращения адгезии крови.

14. Коллаборация китайских и американских ученых предложила ультратонкий (менее 500 нм толщиной) эластичный биооптоэлектронный кардиостимулятор с двухслойной конструкцией из резиновой полупроводниковой нанопленки и прозрачного, растягивающегося проводника из золотой наносетки. Стимулятор прочно адгезируется на эпикардиальной поверхности и деформируется одновременно с сердцем, генерируя напряжение при фотостимулировании до 120 мВ. Устройство сохраняет свои оптоэлектронные характеристики при растяжении на 20%.