Соединения ртути в тунце и другие новости недели

Нейробиология

1. Группа под руководством исследователей из Калифорнийского университета в Беркли (США) показала, какие нейроны отвечают за восприятие иллюзорных контуров — оптических иллюзий, в которых контур фигуры отсутствует, но из-за расположения элементов он все равно угадывается. Исследователи фиксировали активацию нейронов мыши с помощью зондов Neuropixels и двухфотонной кальциевой визуализации. В итоге они обнаружили, что на иллюзорные контуры реагируют нейроны, находящиеся в средних слоях первичной зрительной коры. Эти нейроны получили название IC-энкодеров, по функциям они отличались от нейронов, которые реагируют на реальные сегменты изображений. Функциональную активность IC-энкодеров исследователи продемонстрировали с помощью оптогенетики: если эти нейроны активировались, даже если мышам не давали визуальных стимулов, общая картина активности в зрительной коре была такой же, как и при просмотре иллюзорных контуров.

Подробнее — на PCR.NEWS.

2. Ученые из США, Германии и Канады показали, как астроциты и микроглия кооперируются для удаления синапсов, чтобы обеспечить нейропластичность. Чтобы инициировать процессы нейропластичности, исследователи подрезали мышам усики — это приводит к сенсорной депривации и изменениям в мозге на уровне синапсов. Ученые показали, что в этом случае нейроны на фоне своей сниженной активности начинают выделять хемокин CX3CL1, привлекающий к синапсу микроглию. Та, в свою очередь, секретирует лиганды Wnt, которые воспринимаются астроцитами — их отростки в норме контактируют с синапсами и регулируют их активность. В ответ на сигналы от микроглии астроциты уходят от синапсов, а микроглия поглощает синапсы, устраняя их.

Генетика

3. Исследователи из Стенфордского университета (США) привели доказательства в пользу теории о «смене доминирования», согласно которой одни и те же аллели могут быть доминантными в условиях, когда они полезны, но становиться рецессивными, когда от них больше вреда, чем пользы. Эксперименты проводились на плодовых мушках. Ученые оценивали влияние полиморфизмов в локусе Ace — благодаря ним дрозофилы могут приобретать резистентность к инсектицидам. Когда мушки обитали в условиях, богатых пестицидами, ассоциированные с резистентностью аллели Ace становились доминантными. В обычных же условиях эти аллели были рецессивными, так как они ассоциированы с большими энергетическими затратами для клеток.

Онкология

4. Один из подходов к «разогреву» иммунологически «холодных» опухолей — активация путей врожденного иммунитета, таких как cGAS/STING. Однако системная активация этого сигнального пути может привести к цитокиновому шторму. Группа ученых из Великобритании и Португалии решила проблему его локальной активации. Исследователи предложили пролекарство-агонист STING — малую молекулу MSA2, которая склонна к димеризации. В димерной форме эта молекула инертна, но в присутствии STING «разворачивается» и связывается с ним, активируя этот белок. Пролекарство сделали специфичным для опухолей, добавив к MSA2 остаток бета-глюкуронида — в этом случае молекула активировалась только вблизи опухолей, склонных к оверэкспрессии бета-глюкуронидазы.

5. Исследователи из Бельгии, Франции и Германии описали, как транспорт железа от лизосом к митохондриям способствует метастазированию клеток меланомы. Ученые сосредоточили внимание на белке BDH2 — он отвечает за перераспределение железа (II) между органеллами, находясь в местах контактов между митохондриями и лизосомами. Что интересно, BDH2 является гомологом бактериального сидерофора Ent1 и способствует выработке 2,5-дигидроксибензоевой кислоты, способной связывать железо и переносить его в митохондрии. Благодаря этому механизму в лизосомах поддерживается кислая среда, а митохондрии более активно вырабатывают энергию. В результате такие клетки меланомы более склонны к переходу в мезенхимальный фенотип и метастазированию. BDH2, в свою очередь, может стать интересной терапевтической мишенью, так как нокаут кодирующего его гена делает клетки меланомы более чувствительными к ферроптозу.

6. Ученые из Университета Майами (США) применили секвенирование ядер отдельных клеток (snRNA-seq), а также пространственную транскриптомику и протеомику для изучения пластичности клеток глиобластомы. Они выявили, что одиночные клетки глиобластомы более пластичны, чем те, что активно взаимодействуют друг с другом и существуют в однородных кластерах. В отличие от клеток в этих кластерах, одиночные клетки экспрессируют гены, связанные с астроглиозом, ангиогенезом и другими процессами, сопровождающими прогрессию глиобластомы и повышающими ее опасность для пациента. Исследователи также выявили, что адгезия клеток друг к другу обеспечивается сигналингом через NOTCH и CD44, которые препятствуют пластичности отдельных клеток глиобластомы.

7. Исследователи из США проверили, связан ли состав микробиома ротовой полости с риском развития рака поджелудочной железы. Они использовали данные из двух эпидемиологических когорт, суммарно насчитывающих 122 тысячи добровольцев. Из этих когорт отобрали 445 пациентов, у которых за время наблюдения развился рак поджелудочной железы, и сопоставили их с таким же числом участников контрольной группы, у которых рака не было. Чтобы охарактеризовать микробиом ротовой полости, авторы использовали полногеномное shotgun-секвенирование и секвенирование внутренних транскрибируемых повторов (ITS). Оказалось, что три вида бактерий, вызывающих периодонтит, ассоциированы с повышенным риском развития рака поджелудочной: Porphyromonas gingivalis, Eubacterium nodatum, Parvimonas micra. Аналогичная связь была показана для 13 непатогенных видов бактерий; еще 8 видов оказались связаны со снижением такого риска. Среди грибов с повышенным риском ассоциировались представители рода Candida. По итогам исследования авторы предложили использовать состав микробиома ротовой полости как биомаркер повышенного риска рака поджелудочной железы.

Ожирение и диеты

8. N-лактоил-фенилаланин (Lac-Phe) — это метаболит молочной кислоты, который вырабатывается после физических упражнений и способствует потере веса при ожирении. Авторы статьи в Nature Metabolism описали механизм работы этого соединения. Однократной дозы Lac-Phe было достаточно, чтобы у мышей снижалось потребление пищи без побочных эффектов, причем эффект сохранялся при введении прямо в мозг, что говорит о влиянии Lac-Phe именно на структуры мозга. Под действием метаболита активировались нейроны в паравентрикулярном ядре гипоталамуса, однако электрофизиологические данные показали, что Lac-Phe действует на них не напрямую. Оказалось, что Lac-Phe действует на стимулирующие аппетит AgRP⁺ нейроны в дугообразном ядре гипоталамуса, которые в норме подавляют анорексигенные нейроны паравентрикулярного ядра. Под действием Lac-Phe это подавление прекращалось, из-за чего аппетит у животных пропадал. Роль AgRP⁺ нейронов ученые подтвердили методами хемогенетики, а также показали, что Lac-Phe воздействует на них через K_ATP-каналы, регулирующие активность нейронов. Авторы статьи отметили, что уровни Lac-Phe в норме повышаются после еды и при лечении метформином, что может лечь в основу разработки новых препаратов для борьбы с ожирением.

Подробнее — на  PCR.NEWS

9. Исследователи из Университета Юты (США) показали, что кетогенная диета хотя и способствует потере веса у самцов и самок мышей, но в долгосрочной перспективе опасна. После года на кетогенной диете у мышей развились гиперлипидемия и жировая болезнь печени. Хотя, в отличие от мышей на высокожировой диете, мыши на кетогенной оставались чувствительными к инсулину, у них нарушались глюкозотолерантность и секреция инсулина. Проведя транскриптомный анализ островков Лангерганса у мышей на кетогенной диете, исследователи выявили признаки стресса эндоплазматического ретикулума и аппарата Гольджи, а также дефекты в транспорте белков между этими органеллами. Эти результаты они подтвердили с помощью электронной микроскопии, указавшей на нарушенную морфологию аппарата Гольджи. Выявленная дисфункция органелл может нарушать транспорт и секрецию инсулиновых гранул.

Вирусы

10. ВИЧ может сохраняться в организме пациента даже на антиретровирусной терапии, встраиваясь в геном CD4⁺ Т-клеток памяти в качестве провируса. Чтобы оценить факторы, влияющие на селекцию клеток, которые служат резервуаром для ВИЧ, ученые проанализировали 4 073 провирусов, выделенных из клеток 65 ВИЧ-положительных добровольцев (30 женщин и 35 мужчин), принимающих антиретровирусную терапию с медианной длительностью 20 лет. Оказалось, что у женщин, в отличие от мужчин, была снижена филогенетическая сложность провирусов, при этом в основном клонально размножались неизмененные провирусы, интегрированные в локусы гетерохроматина. Это говорит о том, что у женщин провирусы ВИЧ не подвергаются селекции и эволюции, что может быть связано с более активной работой врожденной иммунной системы (в частности, NK-клеток). У мужчин, напротив, провирусы ВИЧ эволюционировали, адаптируясь к Т-клеточному иммунному ответу, чтобы скрываться от иммунитета.

11. Китайские ученые предложили использовать хлопковых хомяков (Sigmodon hispidus) в качестве модели инфекции респираторно-синцитиальным вирусом (РСВ). Чтобы охарактеризовать модель, исследователи получили полный геном животного и атлас отдельных клеток для легких и носовой полости хлопковых хомяков во время инфекции РСВ. Анализ этих данных показал, что эволюционно хлопковые хомяки расходятся с мышами и крысами, но при этом транскриптомные профили их тканей схожи с человеческими. В частности, транскриптом клеток дыхательных путей, а также рецепторы, с помощью которых РСВ инфицирует клетки, у хлопковых хомяков похожи на таковые у людей. Ученые предположили, что хлопковые хомяки могут стать полезной моделью для изучения взаимодействия РСВ с клетками носителя и для поиска терапевтических мишеней

Антибиотики

12. Применение постоянных катетеров связано с риском инфекций, так как на катетерах образуются биопленки, преимущественно состоящие из стафилококков. Формирующие их бактерии обладают неспецифической резистентностью к антибиотикам. Ученые из США и Китая показали, что для борьбы с биопленочными инфекциями может подойти рифампицин, проявивший эффективность в тестах на клинических изолятах и в мышиных моделях. В частности, рифампицин оказался эффективнее других антибиотиков для борьбы со стафилококками, несущими мутацию в гене agr — такие бактерии более активно образуют биопленки. В них активировалась система эффлюкса рифампицина, находящаяся под контролем Agr, из-за чего молекулы антибиотика распространялись по биопленке. Таким образом, биопленки становились более чувствительными к действию рифампицина, хотя использовали систему, которая должна была обеспечить им резистентность.

13. Международная группа ученых синтезировала новый класс антибиотиков — Novltex. Сейчас в нем насчитывается 16 соединений, а «родительской» молекулой для этого класса стал кловибактин (Novo29), для которого, несмотря на возможную эффективность, характерен низкий выход при синтезе, а также требуются дорогостоящие компоненты. Исследователи заменили их на более дешевые компоненты, повысили выход синтеза до 30% и увеличили его скорость. Как и у «родительского» кловибактина, мишенью для Novltex служит липид II — консервативный пептидогликан, необходимый для строительства клеточной стенки бактерий. Одна из молекул класса Novltex показала эффективность в тестах in vitro против метициллинрезистентного золотистого стафилококка, Enterococcus faecium и других патогенов, включенных в приоритетный список ВОЗ.

Токсикология

14. Исследователи из Норвегии и Франции выяснили, как синий тунец преобразует токсичную метилртуть в более стабильные и безопасные соединения. Для выявления того, в каких формах ртуть накапливается в тканях тунца, ученые применили ренгтеновскую абсорбционную спектроскопию высокого разрешения. Оказалось, что в организме синего тунца ртуть представлена преимущественно в виде соединений с селеном. В основном эти соединения накапливались в селезенке и почках, а в мышцах — съедобных частях тунца — их доля составляла около 14%. В частности, для детоксификации ртути тунец использует Hg-селенопротеин P. Исследователи заключили, что риск, сопряженный с употреблением тунца в пищу, скорее всего, низок. В случае более мелких тунцов он снижается из-за того, что больше 90% ртути в этих рыбах будет связано в стабильные нетоксичные соединения с селеном.