При физических нагрузках в крови появляется вещество, подавляющее аппетит

Очевидно, что физическая активность снижает вес и противодействует нарушениям обмена веществ, однако механизмы, отвечающие за это, изучены не полностью и связаны далеко не только с увеличением расхода энергии. Так, известно, что после интенсивных упражнений в плазме крови наиболее значительно повышается уровень определенного метаболита — N-лактоил-фенилаланина (Lac-Phe), а его внутрибрюшинное введение мышам с ожирением существенно уменьшало потребление пищи и вызывало потерю веса.

Ученые из Медицинской школы Бэйлорского университета вместе с коллегами исследовали, как Lac-Phe взаимодействует с нейронными цепями мозга, регулирующими чувство голода. В экспериментах на мышах они обнаружили, что однократное введение Lac-Phe значительно снижает потребление пищи у животных, как на стандартной диете, так и на высокожировой. При этом не было нежелательных побочных эффектов, таких как тошнота, тревожность или депрессивное поведение. Особенно примечательно, что снижение аппетита наблюдалось и при введении вещества непосредственно в желудочки мозга. Это стало первым доказательством того, что Lac-Phe влияет на работу мозга, а не только на периферические системы организма.

Чтобы понять, какие области мозга в этом задействованы, исследователи использовали иммуногистохимический метод с маркером c-Fos, который активируется в возбужденных нейронах. Они обнаружили значительную активацию нейронов в ядре одиночного тракта (NTS) и паравентрикулярном ядре гипоталамуса (PVH). Учитывая решающую роль PVH в регуляции пищевого поведения, ученые решили проверить, действительно ли эти нейроны необходимы для действия Lac-Phe. С помощью метода TRAP (таргетированная рекомбинация в активных популяциях) и хемогенетики они селективно ингибировали нейроны PVH, активируемые Lac-Phe. Подавление этих нейронов значительно ослабляет эффект метаболита, что подтвердило их ключевую роль в подавлении аппетита.

Однако электрофизиологические исследования показали, что Lac-Phe не воздействует на нейроны PVH напрямую. Это означало, что он действует опосредованно, через другие клетки. Нейроны AgRP в аркуатном (дугообразном) ядре гипоталамуса, которые стимулируют аппетит, подавляют активность нейронов PVH, выделяя AgRP,  NPY и гамма-аминомасляную кислоту (ГАМК). Когда эти вещества блокируют PVH, аппетит усиливается. Исследователи предположили, что Lac-Phe снижает аппетит, подавляя нейроны AgRP. Это «растормаживает» нейроны PVH, которые начинают подавлять чувство голода. Анализы методом масс-спектрометрии показали, что после системного введения Lac-Phe его концентрация значительно повышается не только в крови, но и в аркуатном ядре, сохраняясь там до 30 минут. Это подтвердило, что метаболит достигает центральных нейронов и влияет на них.

Lac-Phe напрямую гиперполяризует нейроны AgRP, снижая у них частоту импульсов. Этот эффект сохранялся даже при блокировке синаптической передачи, что исключило участие других нейронных сетей и подтвердило прямое действие Lac-Phe на AgRP-нейроны. Концентрации метаболита, достаточные для ингибирования нейронов AgRP in vitro (1-5 мкМ), сопоставимы с уровнями, наблюдаемыми в крови после физической нагрузки.

Дополнительные эксперименты in vivo подтвердили, что Lac-Phe эффективно подавляет активность нейронов AgRP у свободно перемещающихся мышей.

Чтобы доказать, что нейроны AgRP играют ключевую роль в действии Lac-Phe, ученые провели эксперименты с их удалением и активацией. Когда нейроны AgRP были уничтожены с помощью дифтерийного токсина, Lac-Phe перестал подавлять аппетит. А когда эти нейроны искусственно активировали, эффект метаболита полностью исчез. При этом Lac-Phe не влияет на другие типы нейронов, что говорит о его специфичности.

Важным открытием стало то, что Lac-Phe действует на нейроны AgRP через KATP-каналы, которые регулируют активность клеток: их фармакологическая блокировка или CRISPR-Cas9-нокаут приводили к исчезновению эффекта.

Таким образом, авторы раскрыли сложный механизм, с помощью которого Lac-Phe снижает аппетит: его уровеньо растет при физических упражнениях, он подавляет нейроны AgRP через активацию KATP-каналов, это приводит к «растормаживанию» нейронов PVH и снижению потребления пищи. Примечательно, что уровни Lac-Phe повышаются не только после тренировок, но и после еды, а также при лечении метформином (популярным препаратом для контроля сахара в крови).

Данное открытие подчеркивает потенциал метаболитов, образующихся в результате физической активности. Lac-Phe может стать ключом к разработке новых методов борьбы с ожирением и связанными с ним заболеваниями, такими как диабет 2 типа. В дальнейшем авторы работы планируют изучить, как метаболический статус организма влияет на действие Lac-Phe.

Упражнения «омолаживают» микроглию в гиппокампе мыши