Сохранение донорских органов и другие новости недели

Болезнь Альцгеймера

1. Исследование, в котором участвовало более 3300 пациентов, выявило 416 белков (из них 294 впервые), уровни которых в плазме крови ассоциированы с клиническим статусом при болезни Альцгеймера (БА). Некоторые из идентифицированных белков отражали нарушение гематоэнцефалического барьера.

Проанализировав эти данные, авторы статьи в Nature Aging создали высокоэффективную модель на базе машинного обучения, использующую уровни семи наиболее информативных белков для выявления как клинической БА (площадь под кривой AUC > 0,72), так и БА, выделенной по другим биомаркерам (AUC > 0,88). Работоспособность модели показали на нескольких когортах. Она может применяться для ранней диагностики болезни Альцгеймера или помощи в выборе терапии.

2. Исследование на дрозофилах обнаружило новые генетические варианты, связанные с развитием болезни Альцгеймера. Комбинация этих данных с ранее полученными на страдающих БА пациентах позволила установить, что гены HNRNPA2B1 и MEPCE повышают токсичный эффект тау-белка; нокдаун этих генов у дрозофил подтвердил данный вывод. Еще одна пара генов — CSNK2A1 и NOTCH1 — оказалась связана с процессами восстановления поврежденной ДНК в нейронах. Нокдаун CSNK2A1 приводил к накоплению повреждений, клеточной смерти и нейродегенерации. Идентифицированные сигнальные пути являются потенциальной мишенью для разработки новых методов лечения болезни Альцгеймера.

Онкология

3. Исследователи из Швейцарии проверили, влияет ли возраст на эффективность CAR-T-клеточной терапии рака. Исследование на мышиных моделях показало, что несущие химерный рецептор антигена (CAR) T-клетки, полученные от пожилых животных, демонстрируют нарушения митохондриальной функции, связанные с пониженным уровнем NAD. Такие Т-клетки хуже боролись с раком в in vivo экспериментах. Опыты на клетках, полученных от молодых и пожилых людей, подтвердили полученные результаты. При этом культивирование клеток пожилых людей в среде с прекурсорами NAD и ингибиторами его разложения восстанавливает их функцию. Таким образом, возраст пациента способен оказывать существенное влияние на эффективность CAR-Т клеточной терапии рака, но ее может повысить воздействие на метаболизм NAD.

БАС

4. Клиническое исследование терапии антисмысловым олигонуклеотидом (АСО) на 12 пациентах с редкой формой бокового амиотрофического атеросклероза (БАС) показало клиническое улучшение у одного и сохранение бессимптомного статуса у другого. Препарат разработали сотрудники компании Ionis Pharmaceutical и Университета Колумбии (США), сейчас лицензия на него у японской компании Otsuka Pharmaceutical. Антисмысловой олугонуклеотид улефнерсен, также известный как джасифусен или ION363, таргетирует мРНК белка FUS. Мутации в его гене, приводящие к усилению функции белка, ответственны за случаи агрессивного БАС с ранним началом, поэтому блокировка трансляции может быть полезна. Лечение препаратом с 2019 года прошло как минимум 25 пациентов в рамках программ «расширенного доступа».

У 12 пациентов, о которых говорится в статье, уровень тонкого полипептидного нейрофиламента (NfL) в спинномозговой жидкости снизился на 82,8% после шести месяцев лечения. Состояние большинства продолжало ухудшаться, но у одной женщины после 10 месяцев терапии восстановились ранее утраченные способности самостоятельно дышать и передвигаться. Еще один пациент сохранил бессимптомный статус, хотя проведенные ранее тесты указывали на то, что симптомы должны были проявиться.

Иммунология

5. Исследователи из Университета Джонса Хопкинса (США) показали, что инфекция коронавирусом SARS-CoV-2 провоцирует дифференциацию нейтрофилов в супрессорные клетки, подавляющие иммунный ответ, в частности, пролиферацию Т-клеток. Эффект не был связан с другими проявлениями COVID-19 — культивации нейтрофилов с вирусом было достаточно, чтобы вызвать экспрессию маркера супрессорных клеток LOX-1. Ключевую роль в работе супрессорных клеток играет PD-L1, следовательно, ингибиторы PD-L1 (широко известные противораковые препараты из группы ингибиторов контрольных точек иммунного ответа) могут оказаться эффективными при лечении COVID-19, в том числе при тяжелом течении болезни.

6. Исследование на рыбках данио показало роль генов циркадного ритма в активности нейтрофилов. Ключевые элементы циркадных часов у самых разных животных — транскрипционные факторы CLOCK и BMAL1, их комплекс активирует в том числе продукцию CRY и PER; комплекс PER:CRY, в свою очередь, репрессирует гены CLOCK и BMAL1, замыкая петлю обратной связи. Гены белков PER и CRY светочувствительны, что способствует синхронизации молекулярного цикла со световым.

Авторы статьи в Science Immunology ранее продемонстрировали, что личинки данио лучше переносят инфекцию в светлое время суток. Теперь они показали, что экспрессия гена per2 необходима для генерации нейтрофилами активных форм кислорода и их антибактериальной активности. При этом ген cry1a, наоборот, подавлял активность нейтрофилов, в частности, снижая экспрессию медиатора воспаления HMGB1. Исследователи идентифицировали цис-регуляторный элемент hmgb1a, содержащий мотивы связывания BMAL1 и фактора NF-κB как основной регулятор экспрессии этого гена — влияние светового цикла на экспрессию hmgb1a в нейтрофилах снижали мутации в участке связывания BMAL1. Таким образом, описан молекулярный механизм, ограничивающий антибактериальную активность светлым временем суток. Авторы считают, что он может быть мишенью для повышения активности нейтрофилах при инфекциях.

Эволюция микроорганизмов

7. Ученые из Швейцарии обнаружили две генетические сигнатуры защиты от бактериофагов у западноафриканско-южноамериканской линии (WASA) линии холерного вибриона (Vibrio cholerae); штаммы линии WASA ответственны за эпидемию холеры в Латинской Америке в 1991-2001 гг. Система WonAB обеспечивает устойчивость к фагу ICP1, который считается одним из основных факторов, сдерживающих эпидемии холеры. Другая система включает множество генов, кодирующих систему рестрикции фаговых геномов с определенными модификациями азотистых оснований, и ранее не описанный член семейства Shedu, защищающий от фага X29. Разнообразие антифаговых систем играет важную роль в развитии эпидемий холеры, и описанные в статье системы, вероятно, способствовали эволюционному успеху носителей во время продолжающейся седьмой пандемии холеры.

8. Анализ древней ДНК позволил определить время перехода боррелии возвратного тифа (Borrelia recurrentis) от трансмиссии через клещей к трансмиссии через вшей. Авторы статьи в Science секвенировали геномы бактерии из останков четверых человек, живших в Британии 700-2200 лет назад. Геномный анализ показал, что B. recurrentis отделилась от своего ближайшего переносимого клещами родственника Borrelia duttonii 4000–6000 лет назад. Это соотносится с существенными изменениями в образе жизни человека, включая появление одежды из шерсти. Авторы также показали, что за период, представленный имеющимися образцами, бактерия претерпела серьезные эволюционные изменения, вероятно, вызванные изменением переносчика.

Метаболомика

9. Международная группа изучила состав метаболитов в спинномозговой жидкости 1067 пациентов с туберкулезом и их связь со смертностью от туберкулезного менингита. Из 619 изученных метаболитов девять ранее не связанных с туберкулезом оказались ассоциированы со смертностью независимо от ВИЧ статуса и тяжести заболевания. Идентифицированные метаболиты были также связаны с бета-окислением жирных кислот. Это говорит о том, что воздействие на данный метаболический путь в ЦНС может снизить смертность от менингита, вызванного туберкулезом.

Генная терапия

10. Ученые из США нашли промоторы, обеспечивающие высокую и специфичную экспрессию трансгенов в фоторецепторах сетчатки глаза; их можно применять в генной терапии наследственных заболеваний, сопровождающихся дегенерацией сетчатки. Доставка трансгенов в векторах на основе аденоассоциированных вирусов (ААВ) неэффективна на поздних стадиях заболеваний, в том числе потому, что известно мало промоторов, активных на этих стадиях, когда происходит массовая потеря фоторецепторов.

В исследованиях на собачьих моделях авторы статьи в Molecular Therapy идентифицировали гены, обладающие стабильной экспрессией даже при сильной деградации сетчатки. In vivo опыты с применением ААВ показали, что наиболее эффективны промоторы генов GNGT2, IMPG2 и PDE6H, которые обеспечивают надежную экспрессию на средних и поздних стадиях.

Медицинская генетика

11. В Nature вышла статья исландских и датских исследователей о генетических причинах потери беременности на ранних сроках. Сравнивали, в частности, полногеномные последовательности в 467 трио «отец, мать, зародыш», причем фетальных образцов по возможности брали больше одного. Вероятные генетические причины удалось обнаружить в 254 случаях (55%), ожидаемо среди них преобладали анеуплоидии и триплоидии. Кроме того, встречались патогенные SSV — короткие варианты, к которым относили малые инделы и SNV, а также возникшие de novo CNV — вариации числа копий. По оценкам авторов, в одном из 136 случаев потери беременности причиной является именно патогенный SSV. Большинство причинных мутаций возникло на материнских хромосомах, при этом 6,6% мутаций происходило до образования сестринских хроматид в оогенезе.

Сравнение полученных данных с 9651 трио «родители — взрослые сын или дочь» показало, что число de novo мутаций в двух когортах сопоставимо, но число небольших (менее 50 п.н.) патогенных мутаций в группе прерванной беременности в три раза выше. Поскольку не удалось выявить генетическую причину для 45% потерянных беременностей, авторы призывают изучать другие причины. Серьезные генетические нарушения у зародыша не считаются случаем, в котором необходимо сохранять беременность с помощью медицинских вмешательств, но при отсутствии таких нарушений это может быть желательно и возможно.

Метаболизм

12. Исследование на мышиных моделях показало, что исключение цистеина из диеты приводит к быстрой потере веса — 30% за неделю. Однако после возвращения на обычную диету животные восстанавливали 2/3 потерянного веса за два дня, а за четыре возвращались к прежнему весу. Анализ метаболических изменений выявил активацию стрессовых сигнальных путей, включая активацию генов белков GDF15 и FGF21. У мышей также снижался уровень кофермента А в тканях, что влекло за собой нарушение функций митохондрий и перестройку метаболических путей на менее энергетически эффективные. Полученные результаты могут быть полезны в рамках управления метаболическими заболеваниями, в частности ожирением.

13. Противодиабетический препарат метформин способен снизить риск смерти до достижения 90 лет в сравнении с другим препаратом — сульфонилмочевиной. Авторы использовали данные Women’s Health Initiative, выбрав 219 сопоставленных пар пациенток, получавших монотерапию метформином либо сульфонилмочевиной. В группе метформина уровень смертности до 90 лет был ниже на 30% (3,7 против 5,0 случаев на 100 человеко-лет). Авторы, однако, отмечают, что для уверенного подтверждения влияния метформина на продолжительность жизни необходимы рандомизированные исследования и сравнение его с плацебо.

Подробнее на PCR.NEWS.

Трансплантология

14. Одна из основных причин нехватки донорских сердец — непродолжительное время холодного хранения органов. Ученые из США показали, что при хранении в тканях сердца повышается экспрессия рецепторов минералокортикоидов (MR). На мышиных моделях снижение их уровня подавляло деградацию сердца при хранении и снижало иммунный ответ при пересадке органа.

Дальнейшие исследования показали, что при холодном хранении MR «конденсируются», образуя высококонцентрированные группы внутри ядра кардиомиоцита. Фармокологическое ингибирование MR улучшало функционирование донорских сердец у мышей. Добавление к стандартному раствору для консервации органов водорастворимого антагониста МР канренона повышало толерантность к ишемии у свиных и человеческих донорских сердец. Сходные данные были получены и для других органов. Эти результаты могут стать основой для разработки новых методов хранения донорских органов.