Связь депрессии с болезнью Альцгеймера и другие новости недели

Молекулярная (и не только) диагностика

1. Коллектив ученых из США, Канады и Великобритании описал белки, связанные с риском развития болезни Альцгеймера (БА) у пациентов с клинической депрессией. Анализ данных UK Biobank показал, что в популяции без клинической депрессии 493 белка демонстрируют значимую связь с риском развития БА. У пациентов с депрессией этот набор составил всего шесть белков, преимущественно связанных с воспалением и метаболизмом бета-амилоида (NfL, GFAP, PSG1, VGF, GET3 и HPGDS). Авторы разработали протеомный индекс риска, позволяющий среди пациентов с депрессией выявить тех, у кого повышен риск возникновения БА.

2. Собак научили распознавать болезнь Паркинсона (БП) по запаху. Двух собак (золотистого ретривера и гибрида лабрадора с золотистым ретривером) натренировали распознавать мазки кожи пациентов с БП — нарушение работы сальных желез является одним из ранних симптомов, часто проявляющемся до моторных нарушений. После 38–53 дней обучения животные стали отличать людей с БП и без — чувствительность составила 70% и 80%, а специфичность 90% и 98%. Хотя это не первое подобное исследование, в предыдущих не были подробно описаны методология обучения собак и протокол эксперимента.

Подробнее на PCR.NEWS

Биология развития и регенеративная медицина

3. Состав малых РНК сперматозоида влияет на развитие эмбриона. Исследование на 69 парах, обратившихся за экстракорпоральным оплодотворением, показало, что экспрессия 563 малых РНК отличается у мужчин с высокой и низкой концентрацией сперматозоидов. Его авторы идентифицировали участок генома, малые РНК которой значимо ассоциированы с успехом оплодотворения. Также было показано, что экспрессия микроРНК положительно коррелирует с нормальным формированием эмбриона, в то время как экспрессия рибосомальных малых РНК демонстрировала отрицательную корреляцию. Дальнейшие исследования роли малых РНК в развитии эмбриона могут помочь оптимизировать процесс экстракорпорального оплодотворения, снизить его стоимость и повысить эффективность.

4. Авторы статьи в Nature установили, что самцы птиц используют микроРНК для дозовой компенсации половых хромосом (у птиц мужской пол гомогаметный ZZ, а женский гетерогаметный ZW). Исследователи проанализировали сцепленную с Z хромосомой микроРНК miR-2954, для которой ранее предлагалась функция дозовой компенсации. Нокаут miR-2954 у куриц приводил к ранней гибели эмбрионов мужского пола. Дальнейший анализ показал, что гены-мишени miR-2954 значительно активнее экспрессируются с Z хромосомы у самок. Предположительно, повышение экспрессии в процессе эволюции было связано с потерей генов на W хромосоме, после чего miR-2954 эволюционировала для компенсации повышенной экспрессии у самцов.

5. Ученые из США описали гены, контролирующие регенерацию волосковых клеток боковой линии у рыбок данио. Нокаут гена ccnd2a нарушал пролиферацию стволовых клеток, а ccndx — пролиферацию клеток-предшественников волосковых клеток (при этом процессы дифференцировки не нарушались). Оба эти гена кодируют формы циклина D. Также авторы показали, что ccnd2a способен заменять ccndx, восстанавливая пролиферацию клеток-предшественников, но при этом нарушалась поляризация формирующихся волосковых клеток. Полученные результаты могут стать базой для изучения регенеративных процессов у человека, в том числе для целей регенеративной медицины.

6. В журнале eLife опубликован эффективный протокол получения волосковых клеток человека. Метод основывается на использовании линии плюрипотентных клеток, у которых четыре фактора транскрипции — Six1, Atoh1, Pou4f3, и Gfi1 — модифицированы для активации доксициклином. Данные факторы транскрипции были идентифицированы в предыдущих работах группы как ключевые для формирования волосковых клеток, а индукция их экспрессии доксициклином позволяет не использовать вирусную активацию, что значительно повышает эффективность и воспроизводимость. Новый метод может быть использован при разработке лекарств для на сохранения и восстановления слуха.

Вирусология и эпидемиология

7. Немецкие ученые разработали модель на основе машинного обучения, способную динамически предсказывать вспышки высокопатогенного птичьего гриппа. Наиболее существенными для оценки риска вспышек оказались климатические параметры (минимальная температура осенью, средняя температура весной), характеристика растительного покрова, уровень воды в водоемах и плотность сельскохозяйственных популяций птицы. Модель обучили на данных о вспышках птичьего гриппа за 2006-2021 года и проверили на данных за 2022-2023 года. Точность предсказания вспышек достигла 88%.

8. Ученые из Австралии и Китая описали альтернативный путь проникновения аденоассоциированных вирусов (AAV) в клетку. Они идентифицировали карбоксипептидазу D как рецептор AAV, получивший наименование AAVR2. Этот рецептор оказался специфичным к AAV клады E, которая включает серотипы AAV8, AAV11 и AAV12. Авторы показали, что AAVR2 связывается напрямую с капсидом вируса. При этом капсиды вирусов, не несущих нужный сайт связывания, могут быть модифицированы так, чтобы обеспечитьвзаимодействие с AAVR2. Таким образом, работа не только дополнила существующие знания о биологии AAV, но и предоставила новые возможности для разработки терапий, использующих вирусные векторы.

Новые разработки в биологии и медицине

9. Японские исследователи разработали метод получения моделей дыхательных путей-на-чипе и альвеол-на-чипе с использованием индуцированных плюрипотентных стволовых клеток. С помощью нового способа они добились формирования эпителиального слоя в in vitro условиях. В качестве доказательства применимости модели авторы описали иммунный ответ полученных органов-на-чипе на инфицирование SARS-CoV-2 и вирусом гриппа. Подобный подход к in vitro исследованиям позволит изучить физиологические процессы в нескольких органах, генетически соответствующих пациенту, от которого будут получать плюрипотентные клетки.

10. Ученые из США разработали капсулу для пероральной доставки мРНК. Капсула, получившая название RNACap, защищает наночастицы с мРНК от кислотной среды в желудке, после чего быстро растворяется в кишечнике под действием нейтрального pH и механического воздействия перистальтики. Авторы также оптимизировали наночастицы для эффективного всасывания мРНК в кишечнике. Систему протестировали на мышах и свиньях, в частности, подтвердив терапевтическое воздействие на мышиной модели колита. Работа важна для создания новых методов терапии на основе доставки мРНК в кишечник, которую можно применять для лечения заболеваний ЖКТ, а в перспективе и других нарушений, включая использование системы для вакцинаций.

11. Авторы статьи в Science при помощи генной инженерии получили штамм кишечной бактерии Bacteroides vulgatus, способный препятствовать формированию камней в почках за счет расщепления оксалатов. В клинических испытаниях фазы 1/2а бактерии дозозависимо снижали уровень оксалатов в моче участников, а затем выводились из организма. Однако, технология все еще требует доработки для решения проблем с горизонтальным переносом генов, нарушающих функционирование механизмов биобезопасности.

12. Ученые из Великобритании и США разработали модель ИИ для стратификации пациентов в клинических исследованиях болезни Альцгеймера — такие КИ часто страдают от высокой гетерогенности пациентов. Авторы опробовали модель на клиническом исследовании препарата ланабецесат (ингибитор BACE1), который был признан неэффективным из-за отсутствия значимого положительного влияния на когнитивные способности. Ретроспективная стратификация участников исследования с помощью ИИ (она проводилась только по данным, доступным на начало исследования) показала, что препарат значимо (на 46%) замедлял развитие когнитивных нарушений у пациентов на ранних стадиях заболевания. Использование подобных инструментов может повысить эффективность будущих исследований, особенно при малых выборках.

Клинические исследования

13. Гуселькумаб — препарат моноклонального антитела, ингибирующий интерлейкин-23, — подтвердил свою перспективность для лечения болезни Крона. В двух клинических исследованиях фазы 3, включивших 1021 пациента с болезнью Крона средней и тяжелой степени, гуселькумаб оказался значимо эффективнее плацебо. Клиническая ремиссия к 48 неделе терапии наступила к 80 из 146 пациентов (55%), получавших 200 мг гуселькумаба внутривенно с интервалом в четыре недели (после восьмой недели режим сменили на подкожное введение); и у 70 из 143 (49%) пациентов, каждые 8 недель получавших подкожные инъекции по 100 мг препарата. В группе плацебо ремиссия наступила у девяти из 76 (12%) пациентов. При этом гуселькумаб демонстрировал схожий уровень побочных эффектов с устекинумабом — препаратом, одобренным для лечения болезни Крона — они проявлялись у 7% участников из группы 200 мг, 11% из группы 100 мг гуселькумаба, и у 12% группы устекинумаба.

Онкология

14. Некроз опухоли, ассоциированный с плохим прогнозом при онкозаболеваниях, оказался не пассивным, а активным процессом, в котором участвуют нейтрофилы. Исследование на мышиных моделях показало, что популяции Ly6G^HighLy6C^Low нейтрофилов скапливаются в сосудах опухоли и переходят к нетозу (гибели нейтрофилов, которая сопровождается выбросом внеклеточных ловушек). Это блокирует кровоток и приводит к некрозу. Блокирование формирования внеклеточных нитей нейтрофилов замедляло процесс некроза и формирования метастазов. Таким образом, некроз опухоли из пассивного процесса превращается в еще одну потенциальную терапевтическую мишень.

Физиология

15. Митохондрии играют ключевую роль в необходимости спать — это установили авторы статьи в Nature. Секвенирование транскриптомов отдельных нейронов, контролирующих потребность во сне, от «выспавшихся» и не спавших мух показало, что почти все транскрипты, экспрессия которых повышается при недостатке сна, задействованы в митохондриальном дыхании и синтезе АТФ. Изменения в уровнях экспрессии сопровождались фрагментацией митохондрий, повышением уровня митофагии и повышенным числом контактов между митохондриями и эндоплазматическим ретикулумом. Также авторы показали, что формирование потребности во сне существенно связано с потоками электронов в дыхательной цепи. Так, внесение в митохондрии нейронов альтернативной оксидазы, способной утилизировать лишние электроны, снимало потребность во сне. Полученные данные указывают на то, что необходимость сна может быть последствием аэробного метаболизма.