Температурозависимый арабидопсис и другие новости недели

Почему мы чувствуем себя плохо при гриппе, как аспергилл выживает в фагосомах, сколько раз фрукты киви меняли половые хромосомы и многое другое — в воскресном обзоре.

Художник
Наталья Дюкова

Диагностика

1. Международная группа ученых показала, что отношение несинонимичных и синонимичных мутаций (dN/dS) в иммунопептидоме тканей рака может использоваться для предсказания эффективности лечения. В исследование вошли образцы более 10 000 первичных опухолей и 356 прошедших иммунотерапию метастазов.

Иммунопептидом — это совокупность участков генома, ответственных за пептиды, которые презентируются главным комплексом иммуносовместимости. Ученые показали, что отношение dN/dS позволяет разделить опухоли на иммуноизмененные (immune-edited), в которых мутации, связанные с антигенами, удалялись отрицателным отбором, и иммуноизбегающие (immune escaped), в которых изменения в составе антигенов маскировались нарушениями иммунной модуляции. Иммуноизмененные опухоли оказались устойчивыми к иммунотерапии. Предсказательная способность иммунного dN/dS подтвердилась на дополнительной когорте из 48 пациентов с меланомой — по величине этого показателя можно было определить ответ на ингибиторы контрольных точек иммунитета.

2. Большая команда ученых из Испании, США и Великобритании описала связь экспрессии RANKL, цитокина из семейства факторов некроза опухоли, и его рецептора RANK с прогнозом при раке молочной железы. В рамках работы были проанализированы более 2 000 образцов тканей опухоли из нескольких коллекций.

Оказалось, что RANK присутствует в опухолях, не экспрессирующих рецептор эстрогена (ER-), на 10–20% чаще, чем в ER+ образованиях. При этом экспрессия RANK ассоциировалась с плохим прогнозом только у пациенток, прошедших менопаузу. Ингибирование сигналинга RANK повышало эффективность химиотерапии на мышиной модели ER- RANK+ рака молочной железы. Ученые показали, что активность сигнальных путей RANK возрастает после наступления менопаузы. По их мнению, полученные результаты позволят более осознанно применять ингибиторы RANK в клинике.

Онкология

3. Австралийские исследователи описали новый подтип диффузных срединных глиом (DMG) — агрессивных педиатрических опухолей нервных тканей. Он характеризуется потерей H3K27me3 при сохранении дикого типа гистона H3 (H3-WT).

Авторы провели полногеномное секвенирование, РНК-секвенирование и анализ метилирования ДНК пяти образцов этого подтипа. Оказалось, что в нем присутствуют мутации либо в ACVR1, либо в EGFR, но не в обоих генах одновременно. Также наблюдается повышенная экспрессия EZHIP, связанная с гипометилированием его промотора и общее снижение метилирования ДНК по сравнению с классическими DMG. Прогноз для нового подтипа опухоли был крайне неблагоприятным, что характерно для DMG. Ученые подчеркивают важность определения молекулярных подтипов опухолей.

Инфекционные заболевания

4. Ученые из США и Германии показали, как иммунная система сдерживает инфекцию Yersinia pseudotuberculosis. В норме эти бактерии поражают желудочно-кишечный тракт, однако, у пациентов с иммунодефицитом могут вызывать симптомы, схожие с чумой.

В опытах на мышах оказалось, что при инфекции Y. pseudotuberculosi в слизистой оболочке кишечника формируются грануломы — образования, включающие иммунные клетки и бактерии, при этом воспалительные процессы происходят именно в грануломах, не затрагивая окружающие ткани. У мышей без циркулирующих моноцитов грануломы не образовывались и развивалась системная инфекция. При инфицировании животных Y. pseudotuberculosis без фактора вирулентности не происходило ни образования гранулом, ни развития системной инфекции, в том числе у мышей с иммунодефицитом. Исследование пролило свет на механизм формирования и функцию гранулом при бактериальной инфекции

5. Группа ученых из США описала на мышах механизм развития плохого самочувствия при гриппе. Авторы идентифицировали небольшую популяцию чувствительных нейронов, относящихся к языкоглоточному нерву. Эти нейроны характеризуются экспрессией рецептора GABRA1, а их аксоны идут к слизистой оболочке носоглотки. Инфекция вирусом гриппа индуцирует экспрессию простагландина E2 (PGE2), который улавливается идентифицированными нейронами через рецептор EP3. Активация нейронов ведет к развитию типичных проявлений гриппа — головной боли, слабости, потери аппетита.

Опыты на мышах показали, что блокировка синтеза PGE2, а также блокировка рецептора EP3 рецептора или его таргетный нокаут, уничтожение идентифицированной популяции нейронов и перерезание языкоглоточного нерва одинаково эффективно предотвращают развитие плохого самочувствия. Таким образом, ученые описали новый сенсорный путь, связывающий носоглотку и головной мозг и участвующий в ответе на вирусные инфекции.

6. Геномное исследование аборигенов Амазонки выявило следы естественного отбора, связанного с болезнью Шагаса. Группа ученых из Бразилии и Испании проанализировала 153 образца от коренных жителей Южной и Центральной Америки и 231 образец из популяций Восточной Азии с использованием панели из ~700 тыс. SNP.

У аборигенов Амазонки обнаружились значимые признаки отбора по региону, включающему ген PPP3CA, который ассоциируется с иммунным ответом на Trypanosoma cruzi — возбудителб болезни Шагаса. Отбор предположительно начался около 7 500 тыс. лет назад, что соответствует периоду отделения популяции Амазонки от популяций тихоокеанского побережья и Анд. Данное исследование представляет собой первые свидетельства процессов отбора, движимых влиянием патогена, на американском континенте.

7. Исследователи из Германии и Португалии описали механизм, за счет которого патогенный грибок Aspergillus fumigatus избегает разрушения фагосомами во время инфекции. Они показали, что белок теплового шока HscA на поверхности конидий грибка закрепляет белок p11 клетки хозяина на поверхности фагосом, содержащих конидии. Присутствие p11 на мембране фагосомы препятствует связыванию с ней Rab7 — фактора созревания фагосом — и вместо этого провоцирует связывание факторов Rab11 и Sec15. Эти два фактора направляют развитие фагосом по неразрушительной программе, что позволяет конидиям грибка в дальнейшем покинуть фагосому и продолжить развитие.

Для изучения генетических основ устойчивости к аспергиллезу авторы проанализировали когорту доноров и реципиентов трансплантата гемопоэтических стволовых клеток по панели SNP в гене p11. Один из SNP (rs1873311 T>C) показал значимую ассоциацию со снижением риска инвазивного легочного аспергиллеза. Отношение рисков для T/C генотипов составило 0,86. Таким образом, работа не только описала механизм патогенеза Aspergillus fumigatus и ассоциированные факторы риска, но и показала ключевую роль p11 в дифференциации фагосом.

8. Американские ученые представили новый подход к созданию препаратов против респираторных инфекций. Они предложили использовать качестве мишени комплексы ремоделирования хроматина семейства mSWI/SNF. На клеточных культурах авторы показали, что активность этого семейства, в частности, BRG1/BRM-ассоциированных факторов и субъединицы SMARCA4, необходима для развития инфекции SARS-CoV-2.

В опытах на клеточных линиях ингибитор mSWI/SNF АТФазы Comp12 успешно предотвращал развитие инфекции рядом штаммов SARS-CoV-2. Авторы считают, что данный класс препаратов имеет потенциал для терапевтического применения, и рекомендуют проведение дальнейших исследований.

Ботаника

9. Ученые из Швейцарии описали механизм ответа семян Arabidopsis thaliana на высокие температуры. Семена способны предотвращать собственное прорастание при высоких температурах, чтобы избежать развития проростка в потенциально летальных условиях.

Авторы показали, что ответ на температурные воздействия регулируется эндоспермом. Семена, лишенные его, прорастали при высоких температурах (34°C), в то время как целые семена и семена без кожуры оставались в зародышевом состоянии. Дальнейшие опыты показали, что высокие температуры снижают концентрацию активного фитохрома B в эндосперме. Это приводит в действие каскад реакций, задействующих факторы взаимодействия фитохрома (PIF). В частности, активация PIF3 в эндосперме вызывает накопление абсцизовой кислоты в зародыше, что препятствует прорастанию. Примечательно, что этот процесс также предотвращает накопление PIF3 в зародыше, где этот фактор, наоборот, провоцирует развитие проростка.

10. Международная группа ученых проанализировала эволюцию половых хромосом у фрукта киви. Авторы секвенировали геном трех видов рода Actinidia, геном еще одного вида взяли из базы данных. Оказалось, что в процессе эволюции местоположение геномного региона, отвечающего за формирование пола, менялось несколько раз. Предположительно, у общего предка рода он располагался на 25 хромосоме, далее у A. rufa он сместился на четвертую хромосому, а у A. arguta — на третью.

Ученые также показали, что Y-связанный ген ShyGirl, консервативный среди всех видов рода, отвечает за формирование полового диморфизма у киви — подавление активности гена при помощи CRISPR-Cas9 приводило не только к развитию гермафродитных цветков вместо мужских, но и к потере полового диморфизма в отношении числа цветков.

Биотехнологии

11. Исследователи из Израиля и США провели работу по поиску наиболее эффективных ферментов семейства ADAR — эти ферменты способны редактировать мРНК путем замены аденозинов на инозины (A>I), при этом во время трансляции последние читаются как гуанозины, т. е. происходит замена A>G. В качестве тестовой системы использовались дрожжи Saccharomyces cerevisiae, так как они не синтезируют собственные ADAR. Ученые протестировали ортологи ADAR1 и ADAR2, полученные от человека, кальмара (Loligo opalescens), косатки (Orcinus orca), колибри (Calypte anna) и кряквы (Anas platyrhynchos).

Ферменты ADAR, полученные от колибри и кряквы, показали наибольшую активность. Такие результаты были воспроизведены при разных условиях и на культурах клеток человека. Температура тела колибри и кряквы составляют 40–42°С, то есть животные с высокими температурами тела обладают более активными ферментами. Дальнейшее изучение механизмов этого явления может проложить дорогу для оптимизации технологий редактирования РНК.

12. Американские исследователи изучили взаимодействие между кардиомиоцитами, полученными из индуцированных плюрипотентных стволовых клеток (hiPSC-CM), и эндотелиальными клетками такого же происхождения (hiPSC-EC). Они культивировали клетки на специальной наносетке, которая позволяет регистрировать кдеточную электрическую активность в трехмерных культурах.

Оказалось, что присутствие hiPSC-EC ускоряет созревание кардиомиоцитов, в частности, развитие фенотипических свойств, связанных с электропроводимостью. Дальнейшее РНК-секвенирование единичных клеток показало, что соседство с hiPSC-EC индуцирует в hiPSC-CM экспрессию генов, ассоциированных с созреванием кардиомиоцитов, в том числе генов ионных каналов. Исследователи также показали, что присутствие hiPSC-EC повышает активность сигнальных путей в кардиомиоцитах. Таким образом, развитие и созревание hiPSC-CM — это сложный процесс. Работа также демонстрирует эффективность наноэлетронных технологий для изучения электрических процессов в трехмерных культурах тканей.

Нейробиология

13. Работа, опубликованная в Nature Medicine, описывает генетическую составляющую развития арахноидальных кист — образований в мозге, заполненных спинномозговой жидкостью. Авторы провели полноэкзомное секвенирование 560 трио, состоящих из ребенка с диагностированной кистой и его родителей.

Они выявили ассоциацию кист с de novo вариантами (DNV) в семи генах, связанных с развитием нервной системы. Анализ баз данных РНК-секвенирования показал, что идентифицированные гены наиболее активны в первые недели после зачатия в предшественниках нервных клеток и клеток паутинной оболочки. Кластеризация на основе медицинской истории выделила четыре фенотипических подтипа арахноидальных кист. При этом наборы DNV, ассоциированные с каждым кластером, различались, с общей корреляцией числа DNV с тяжестью заболевания.

14. Ученые из США и России продемонстрировали роль иммунного ответа в развитии нейродегенерации при таупатии — патологическом отложении тау-белка в мозге, происходящем, в том числе, при болезни Альцгеймера. При помощи РНК-секвенирования единичных клеток авторы сравнили иммунный ландшафт тканей мозга у мышей с отложениями тау-белка и мышей с отложениями бета-амилоида — второго характерного признака болезни Альцгеймера.

Исследование выявило уникальный состав популяции Т-клеток при таупатии, обусловленный клональной экспансией и активацией Т-клеток. Ученые также описали тесную связь изменений в иммунном ландшафте с функцией микроглии — резидентных макрофагов иммунной системы. Так, искусственное снижение численности клеток микроглии уменьшало масштабы нейродегенерации. Подобный эффект наблюдался и при искусственном снижении системной популяции Т-клеток.

15. Ученые из Японии и Канады представили новые данные о роли эндогенных ретровирусов в развитии расстройств аутистического спектра. Исследователи сравнили две линии мышей: BTBR T+Itpr3tf/J (BTBR/J), которая является одной из основных моделей аутизма, и сестринскую ей линию BTBR TF/ArtRbr (BTBR/R). Обе они произошли от одной линии BTBR и разделились около 30 лет назад. Тем не менее, линии крайне сильно различаются по фенотипу и степени проявления симптомов аутизма. Например, у BTBR/R мышей нормально развивается мозолистое тело, которое отсутствует у BTBR/J мышей.

Сравнение геномов двух линий выявило крайне высокий темп накопления различий в количестве копий генов (CNV). Ученые обнаружили 58 CNV между мышами BTBR/J и BTBR/R, что соответствует 1,76 CNV/год — в пять раз больше средних значений для линий мышей. Дальнейшие исследования показали высокую активность эндогенных ретровирусов на ранних стадиях развития, что, предположительно, приводит к формированию CNV. Таким образом, работа не только подтвердила, что BTBR/R может служить альтернативной моделью аутизма с отличающимся набором симптомов, но и представила активность эндогенных ретровирусов как потенциальную модель связи ретровирусной инфекции на ранних стадиях развития с риском возникновения расстройств аутистического спектра.

Добавить в избранное