Воскресное чтение. Обзор научной периодики за 10–16 декабря

Успехи в создании вакцины против ВИЧ для людей, вирусоустойчивые трансгенные свиньи из Китая, новые данные о точности и безопасности CRISPR/Cas, активные вещества из кошачьей мяты и кофе, иммунотерапия, недостатки молдиагностики и многое другое.

Художник:
Саша Кук

Нобелевская премия и вакцина против ВИЧ

  1. Сэр Грегори Винтер в Нобелевской лекции 8 декабря отдал должное своим конкурентам из калифорнийского Института Скриппса в Калифорнии, пускай и с оттенком снисходительности: мол, все-таки они проиграли соревнование. Только вот задачу Деннис Бертон и его коллеги из Скриппса поставили себе на порядок сложнее, чем британцы: справиться с инфекцией ВИЧ. На протяжении многих лет они искали уязвимые для антител структуры в изменчивом белке оболочки вируса — gp120. И только теперь десятилетия исследований дали плоды — противовирусная вакцина в экспериментах на обезьянах впервые оказалась эффективной против «вакциноустойчивого» изолята вируса, известного как Tier2. И хотя до клинических испытаний еще далеко, решена одна из главных задач многолетней работы. Доказано, что иммунную систему можно заставить «обмануть обманщика» — найти и распознать немногие стабильные структуры в бесконечно изменчивом вирусном гликопротеине.

CRISPR/Cas не для людей

  1. Этические барьеры, которые, к счастью, остаются достаточно жесткими для медицины, подвергаются серьезному давлению «экономической целесообразности», когда речь заходит о сельском хозяйстве. Вакцинация не обеспечивает победу над африканской свиной лихорадкой, более известной у нас как «чума свиней». Поэтому исследователи из Китая, чья мясная промышленность в значительной степени завязана на свинину, попробовали радикально решить проблему инфекции, сделав свиней трансгенными по siRNA, ингибирующей воспроизводство вируса. Хотя инфекцию удалось ослабить, полная резистентность достигнута не была. Необходимо сделать свиней трансгенными по нескольким антивирусным РНК, заключили авторы работы.
  2. Пока общественность обсуждает сомнительные по научной и этической ценности эксперименты китайского исследователя, который провел генную модификацию человеческих эмбрионов в процессе ЭКО, другие исследователи подвергают геномное редактирование методом CRISPR/Cas классическому анализу, чтобы в конце концов сделать эту технологию действительно безопасной. (Или доказать, что безопасной она не будет.) В журнале Molecular Cell опубликована работа, вскрывающая целый ряд интересных особенностей специфичности нуклеазы Cas9, которые выявили по результатам редактирования более 1000 сайтов генома человека. Ученые из Великобритании показали, что, во-первых, последовательность сайта редактирования в целом существенно влияет на его точность и на появление наличие нецелевых сайтов, а во-вторых, наиболее важен нуклеотид в положении -4 к PAM-сайту. Результаты работы, конечно, не ограничиваются этим и подчеркивают известную истину: простых решений не бывает, для каждого конкретного случая редактирования придется искать оптимальный вариант. Но авторы уверены: их данные помогут создать более точные и безопасные методы геномного редактирования.

Споры о «гуманизированных» мышах

  1. Хорошо, что ответственный подход в науке и биомедицине все-таки преобладает. Слушания в конгрессе США по поводу экспериментах с фетальными тканями человека приобрели напряжённый характер, пишет Science. Некоторые исследователи утверждали, что недавно созданнаямодель «гуманизированной» мыши достаточно хороша, чтобы заменить эмбриональные ткани. Министерство здравоохранения США решило начать изучение этого вопроса. Однако директор Национальных институтов здравоохранения (NIH) Френсис Коллинз отстаивает использование эмбриональных тканей в обозримом будущем в качестве главной модели для изучения ВИЧ, вируса Зика и других инфекций и заболеваний. Дискуссия, несомненно, будет продолжена.

NP220 — новая антивирусная защита человека

  1. Пока исследователи подстраиваются под экономические реалии, а политики спорят о законодательстве, организм человека и сам находит нестандартные решения для борьбы с вирусной инфекцией. Обнаруженная система защиты отчасти напоминает бактериальные нуклеазы типа Cas. Только белковый комплекс HUSH, которым управляет обнаруженный (конечно же) с помощью CRISPR/Cas-скрининга адапторный белок NP220, не разрезает ДНК, а модифицирует гистоны, придавая им «гетерохроматиновый» вид, блокирующий транскрипцию. Результаты, опубликованные в журнале Nature, показывают, что при нарушении работы NP220 в клеточных культурах инфекция ВИЧ и некоторыми другими вирусами значительно ускоряется. Комплекс, которым управляет NP220, блокирует транскрипцию с внехромосомной копии вирусной ДНК, но не может заставить замолчать интегрированный ретровирус. И все равно эволюционное давление этого защитного механизма на вирусы оказалось достаточно сильным, чтобы они выработали механизмы противодействия, такие как белки Vpr и Vpx у HIV. Результаты выключения эффекторных генов, в частности, гистон-деацетилаз, говорят о том, что NP220 может управлять несколькими различными типами систем блокировки транскрипции ДНК вирусов. Исследования имеют значение и для биотехнологии — возможно, они помогут повысить эффективность продукции рекомбинантных белков.

Мята и кофе

  1. В поисках решения проблем биотехнологии исследователи ограничений куда меньше, чем при разработке новых подходов к терапии. Поэтому находки могут быть сделаны в самых неожиданных работах. Например, изучение механизма биосинтеза непеталактона, известного аттрактанта из кошачьей мяты, действующего на животных аналогично валериане, привело к открытию необычного двухступенчатого процесса, который задействован и при биосинтезе противоопухолевых агентов — винбластина и винкристина. Не исключено, что и другие растительные метаболиты, имеющие медицинское и сельскохозяйственное значение, используют похожий биосинтетический путь, полагают авторы статьи в Nature Chemical Biology.
  2. Что будет, если дать мышке кофейку? Исследователи давно изучают воздействие кофеина на мышей с искусственно вызванным заболеванием, аналогичным болезни Паркинсона. Результаты нескольких работ указывали, что помимо кофеина, в напитке содержится ещё какое-то соединение, замедляющее развитие заболевания. Из кофе выделили вещество под названием эйкозаноил-5-гидрокситриптамид, структурно не имеющее с кофеином ничего общего, но действующее синергично в отношении защиты от развития болезни Паркинсона. Авторы работы, опубликованной в PNAS, предполагают, что будут найдены и другие растительные источники веществ с подобным действием.

Иммунотерапия

  1. Возвращаясь к началу обзора, где говорилось о достижениях нобелевского уровня, следует отметить, что дело недавних лауреатов в области физиологии и медицины получило на этой неделе интересное развитие. Новейшее направление в иммунотерапии — снятие блока с противоопухолевых Т-лимфоцитов при помощи антител к ингибиторам контрольных точек — получило новое развитие. Положительные результаты исследования антитела «Монализумаб» опубликованы в журнале Cell. Это антитело действует не на систему PD-1, а на рецептор NKG2, в результате противоопухолевую активность удаётся деблокировать не только у Т-киллеров, но и — впервые — у NK-клеток, что, несомненно, является прорывом. Есть надежда, что на описанных выше молекулах метод деблокады противоопухолевого иммунного ответа не остановится.
  2. Ставшая уже традиционной терапия опухолей антителами к PD-1, является хорошей основой для комбинированной атаки на опухоли. Онколитические вирусы разрабатываются давно и характеризуются как безопасные препараты, но спектр их эффективного применения пока ограничен. Анализ иммунного ответа при обработке модельных опухолей вирусами в комбинации с ингибиторами MAP-киназ показал, что активация Т-клеточного иммунитета при комбинационной терапии сопровождается усилением продукции PD-1 в микроокружении опухоли. Добавление к комбинационной терапии антитела к PD-1 значительно усилило противоопухолевый ответ. Интересно, что подобное усиление наблюдалось в основном при комбинационной терапии, но не в случае монотерапии вирусом или ингибитором киназы. В работе, опубликованной в Science Translation Medicine, авторы высказывают надежду на скорое проведение испытаний новой комбинированной терапии меланомы.
  3. Революция в терапии, сопровождающая открытия в области гуморального и клеточного иммунитета, наверняка продолжится в различных направлениях. Об антителах класса IgE до сих пор известно очень немного. Помимо их защитной антипаразитарной функции, IgE активно участвуют в развитии аллергического процесса, связываясь с антигенами-аллергенами и индуцируя реакцию организма. Технологии получения и секвенирования РНК из единичных клеток позволили изучить спектр IgE у аллергиков, реагирующих на арахис. Аллергенспецифичные антитела у двух совершенно разных пациентов имели очень похожие аминокислотные последовательности. Более того, эти антитела были перекрёстно специфичны к трём различным аллергенам арахиса. Эти находки, а также идентификация антител подкласса IgG4, специфичных к тем же аллергенам, предполагают авторы публикации в Science, помогут разобраться в дисфункции иммунной системы, вызывающей аллергию, а также создать антитела, эффективно её блокирующие.

Диагностика

  1. На этой неделе выявились определённые недоработки в детекции заболеваний методами молекулярной диагностики. В Южной Африке, как сообщает декабрьский номер журнала The Lancet Infectious Diseasesобнаружено большое число пациентов с мультирезистентным туберкулёзом, у которых «просмотрели» устойчивость к рифампицину, обусловленную мутацией Ile491Phe в гене rpoB. Рекомендованный ВОЗ и действительно весьма эффективный тест Xpert MTB Rif не «видит» эту мутацию и нуждается в корректировке, заключают исследователи.
  2. Очень похожая картина наблюдается в совершенно иной области диагностики: примерно у половины пациентов с опухолями молочной железы существующие методики анализа не выявляют опасных генетических вариантов. Работа, опубликованная в Journal of Clinical Oncology, рекомендует расширенное панельное тестирование для всех пациентов.
  3. И об успехах молдиагностики: в журнале Science Translation Medicine опубликована работа о создании точной методики одновременного определения вирусов лихорадок Эбола и Ласса, а заодно и малярийного плазмодия — комбинация для африканских стран более чем актуальная. Авторы обещают чувствительность и специфичность, близкие к 100%-ным, всего за полчаса и прямо на месте, в африканской больнице.

Добавить в избранное

Комментарии

Авторизуйтесь или зарегистрируйтесь, чтобы оставить комментарий

Вам будет интересно