Воскресное чтение. Обзор научной периодики за 10–16 февраля

Иммунотерапия: новый подход

1. Статья в Nature Biotechnology описывает новый подход к иммунотерапии рака, позволяющий перепрограммировать антигенность опухолевых клеток и нацелить на них Т-клетки, специфичные против неопухолевых антигенов, например, против вирусов. Для перепрограммирования авторы создали конъюгаты «антитело-пептидный эпитоп» (APEC) — антитела, к которым присоединены эпитопы цитомегаловируса (CMV) с помощью линкеров, чувствительных к металлопротеазе. APECs связывается с антигеном-мишенью как здоровых, так и опухолевых клеток, но высвобождаются эпитопы CMV только после расщепления линкера опухолеспецифичными протеазами. Высвободившийся пептид связывается со свободными молекулами HLA-I на поверхности опухолевой клетки, и его распознают CMV-специфичные CD8+ T-клетки. Таким образом APECs перенаправляют ранее существовавший иммунитет к вирусам против опухолевых клеток in vitro и у модельных животных.

Мелатониновый рецептор и нарушения сна

2. Как сообщает статья в журнале Nature, американские и украинские ученые исследовали сродство 150 миллионов виртуальных молекул к мелатониновому рецептору MT₁ (melatonin receptor 1A). Оба мелатониновых рецептора (MT₁ и MT₂) — регуляторы циркадного (суточного) ритма, что делает их привлекательной мишенью для разработки лекарственных препаратов против нарушений сна и депрессии. В результате были отобраны два селективных обратных агониста MT₁, не связанных с какими-либо ранее известными лигандами этих рецепторов. Они сдвигали циркадный ритм у мышей на 1,3–1,5 часа, генерируя клеточные ответы, противоположные действию мелатонина, и замедляя адаптацию к изменениям периодичности освещения («модель смены часовых поясов»), но при этом, что интересно, в отсутствие световых сигналов имитировали роль мелатонина, модулируя ритм. Работа открывает новые перспективы в хронофармакологии и демонстрирует возможности для поиска новых терапевтических средств с помощью основанного на структуре скрининга обширных библиотек.

GWAS: уровень тестостерона у мужчин и женщин

3. В исследовании полногеномных ассоциаций (GWAS), результаты которого опубликованы в Nature Medicine, определены генетические детерминанты уровня тестостерона у 425 097 участников исследования UK Biobank. Авторы показали, что генетическая архитектура регуляции уровня тестостерона существенно различается между полами. Кроме того, оказалось, что генетически обусловленный высокий уровень тестостерона повышает риск развития метаболических заболеваний (например, диабета 2 типа) у женщин, но снижает риск у мужчин. Более высокие уровни тестостерона связаны с повышенным риском развития опухолей молочной железы и эндометрия у женщин и рака простаты у мужчин. 

Эпигенетика шизофрении

4. Публикация немецких авторов в JAMA Psychiatry показывает, что следы метилирования цитозина, обнаруженные в образцах крови, могут дать представление о риске развития шизофрении. В рамках международного исследования «случай-контроль», которое проводилось более десяти лет, проанализировали профили метилирования ДНК в образцах цельной крови для 803 человек с шизофренией и более чем для 100 человек с такими состояниями, как расстройство аутистического спектра, биполярное и депрессивное расстройство, а также 1238 здоровых людей и десятков родственников пациентов. Наличие сигнатуры метилирования ДНК, специфичной для шизофрении, отмечают авторы, представляет интерес для стратификации заболевания и персонализации терапии.

Обратный ход репродуктивных часов

5. Авторы статьи, опубликованной в журнале Cell Reports, нашли возможный подход к терапии репродуктивного старения. Они показали, что потеря качества ооцитов с возрастом сопровождается снижением уровня никотинамидадениндинуклеотида (NAD+). У старых мышей, получавших с водой никотинамидмононуклеотид (NMN, метаболический предшественник NAD+, уже не раз привлекавший внимание исследователей как геронтопротектор), повышалось качество ооцитов и восстанавливалось фертильность. Эти данные позволяют предположить, что регулирование уровней NAD+/NADH способно улучшить репродуктивную функцию у женщин в позднем возрасте.

Вирусы и иммунитет

6. Статья в журнале Cell Reports  сообщает, что американские ученые охарактеризовали профили экспрессии генов, связанные с ответом иммунной системы мышей в на инфицирование вирусом Эбола. Авторы провели скрининг панели из 10 рекомбинантных инбредных линий мышей, полученной из 8 родительских линий (Collaborative Cross). У таких рекомбинантных мышей при заражении вирусом Эбола заболевание протекает в различных формах — от толерантности до летальности. Анализ клинических, вирусологических и транскриптомных особенностей разных линий показал, что толерантность связана с индукцией иммунных и воспалительных реакций вскоре после заражения, тогда как летальность заболевания — с подавленной ранней экспрессией генов и уменьшением числа лимфоцитов. Использование машинного обучения для анализа транскриптомных профилей мышей позволило делать прогноз с точностью 99%, для инфицированных людей — с точностью 75%.

7. Авторы другой статьи в Cell Reports продемонстрировали новую функцию белка Argonaute 4 (AGO4). В соматических клетках млекопитающих экспрессируются 4 белка AGO (AGO1-AGO4), которые связывают все известные короткие интерферирующие РНК (siRNAs) или микроРНК (miRNAs). Оказалось, что AGO4-дефицитные клетки гиперчувствительны к вирусной инфекции, а противовирусная активность AGO4 проявляется по-разному, может быть как зависимой от интерферона, так и независимой от него. Это еще одно подтверждение того, что РНК-интерференция — функциональный способ противовирусной защиты у млекопитающих.

Микробиом кожи

8. Особенности микробиомов ротовой полости, кишечника и кожи (кистей и лба) позволяют определять возраст у взрослых людей, утверждают авторы статьи в mSystems. Для этого они использовали машинное обучение и данные, полученные в общедоступных исследованиях. Интересно, что микробиом кожи обеспечивает самый лучший прогноз возраста: это согласуется с исследованиями криминалистов, показывающими, что микробиом кожи предсказывает посмертный интервал лучше микробиомов других участков тела. Видовое разнообразие у молодых людей (18–30 лет) значительно богаче, чем у пожилых (старше 60). Можно предположить, что физиологическое старение происходит одновременно с потерей ключевых таксонов микробиоты в течение жизни.

9. Исследование, опубликованное в журнале mBio, посвящено изучению микробиома кожи колен и бедер. Авторы показали, что в более глубоких слоях кожи, а именно дерме, состав микробиома постоянен независимо от возраста и пола. К таким выводам они пришли после изучения образцов кожи колен и бедер здоровых пациентов, которым предстояла операция на колене. Этот факт важен для более точного представления о развитии хронических заболеваний и инфекций кожи.

Малярия

10. Международная группа ученых обнаружила новые молекулярные механизмы, обеспечивающие высокую скорость размножения малярийного плазмодия Plasmodium berghei. Оказалось, что коровые субъединицы конденсина SMC2 и SMC4 образуют различные комплексы и могут выполнять различные функции на разных этапах жизненного цикла паразита. Удаление этих субъединиц нарушает пролиферацию паразита, а также его передачу. Работа опубликована в Cell Reports.

Эпидемиология и диагностика

11. The New England Journal of Medicine сообщает об итогах эпидемиологического расследования вспышки листериоза, которая произошла в нескольких провинциях ЮАР с 11 июня 2017 года по 7 апреля 2018 года. Всего было выявлено 937 случаев, из 728 пациентов, для которых известен исход заболевания, умерло 193 (27%). Полногеномное секвенирование изолятов Listeria monocytogenes, выделенных во время вспышки, установило, что источником заражения людей были мясные продукты, изготовленные на одном из пищевых предприятий и содержащие ST6 изолят L. monocytogenes.

12. Статья в Journal of Clinical Microbiology посвящена оценке диагностической эффективности антигена SACOL0688 (транспортер марганца MntC) для выявления хронической инфекции Staphylococcus aureus у людей с ортопедическими имплантами методом иммуноферментного анализа (ИФА). При исследовании образцов синовиальной жидкости чувствительность теста составила 91%, а специфичность 100%. Авторы делают вывод, что измерение уровня антител к SACOL0688 в синовиальной жидкости с помощью ИФА позволяет успешно диагностировать инфекции протезного сустава золотистым стафилококком, и существует возможность разработать быстрый и экономичный тест.

13. Другая статья Journal of Clinical Microbiology представила результаты сравнения различных тестов для выявления Clostridioides difficile. Всего с помощью Xpert C. difficile/Epi test (ПЦР; Cepheid, USA) было протестировано 200 образцов (100 ПЦР-положительных и 100 ПЦР-отрицательных). Затем те же образцы были исследованы при помощи анализа нейтрализации клеточной цитотоксичности (CCNA) с тестами C. diff Quik Chek Complete® (Quik Chek; TechLab, Blacksburg, VA), Premier® Toxins A and B (Meridian Bioscience, Cincinnati, OH) и при помощи Singulex Clarity C. diff toxins A/B assay (Clarity; Singulex, Inc., Alameda, CA, USA). У ПЦР оказалась самая высокая чувствительность — 100%, у Quik Chek самая высокая специфичность — 100%.

Et cetera

14. Nature сообщает, что международная группа исследователей обнаружила сотни необычайно крупных бактериофагов в результате анализа ДНК-данных из различных экосистем — образцов фекалий и ротовой полости человека, образцов фекалий животных, пресноводных озер и рек, морских экосистем, отложений, горячих источников, почв, глубоких подземелий и искусственных сред обитания. Всего было идентифицировано более 350 различных огромных фагов, геномы который в четыре или более раз длиннее средних геномов известных бактериофагов. Вручную собраны 35 полных геномов. Самый крупный бактериофаг имеет геном длиной 735 000 пар оснований, что почти в 15 раз больше, чем у среднего фага, и намного больше, чем геномы многих бактерий.

15. Публикация в Science Advances предоставляет дополнительные доказательства архаичной интрогрессии в четырех популяциях Западной Африки, а именно йоруба, ишан, гамбийцы и менде. Анализ полных геномов этих народностей показал, что эти популяции получили от 2 до 19% генома от архаичной популяции гоминид, которая обособилась еще до расхождения неандертальцев и современных людей. Таким образом, показан существенный вклад неизвестного вымершего родственника людей — «призрачной популяции» — в формирование генофонда современных западноафриканских народов.