Воскресное чтение. Обзор научной периодики за 12–18 августа

Лекарство против лихорадки Эбола, секреты иммунного ответа, GWAS-исследования долгожительства и сколиоза, видообразование бактерий в больницах, мультиплексная технология CRISPR, простой способ регуляции пола у потомства млекопитающих, размножение планарий и многое другое.

Художник:
Елена Белова

Иммунитет, антитела и вакцины

1. Как сообщают Nature и Science, клинические испытания экспериментальных лекарственных средств против вируса Эбола показали высокую эффективность сразу двух препаратов, REGN-EB3 и mAB114. REGN-EB3 — это коктейль из трех моноклональных антител, изготовленный компанией Regeneron Pharmaceuticals, а mAB114 создан Национальным институтом аллергии и инфекционных заболеваний США на основе антитела из крови человека, перенесшего лихорадку Эбола в 1995 году; в настоящее время разработку препарата продолжает Ridgeback Biotherapeutics. Рандомизированное контролируемое исследование началось в ноябре 2018 года в четырех отделениях по лечению лихорадки Эбола Демократической Республики Конго. Выживаемость людей, получавших эти препараты вскоре после заражения, в среднем составляет 90%.

2. Исследование, опубликованное в Nature Communications, раскрывает молекулярные механизмы Т-клеточного иммунного ответа на вакцинацию. В работе использовались образцы, полученные в ходе первой фазы клинических испытаний TAK-003, живой аттенуированной четырехвалентной вакцины против вируса денге. С помощью секвенирования РНК отдельных клеток и типирования рецепторов TCR T-лимфоцитов авторы охарактеризовали транскрипционный профиль популяции предшественников CD8+ T-клеток памяти, которые активируются на 14-й день после вакцинации. Хотя работа проведена в контексте испытаний вакцины против денге, результаты дают общее понимание механизмов развития индуцированного вакцинами Т-клеточного иммунитета и могут быть использованы при разработке вакцин против других вирусных заболеваний.

3. Работа, представленная в журнале The Journal of Experimental Medicine,  объясняет, почему при инфицировании беременных женщин вирусом Зика у одних новорожденных развивается микроцефалия, а у других нет. Кровь перенесших заболевание матерей, чьи дети родились с патологией, имеет более высокий титр и активность нейтрализирующих антител по сравнению с матерями, у которых дети родились здоровыми. Эксперименты на клеточных линиях показали, что эти антитела способствуют проникновению вируса Зика в клетки человека. А в опытах на модельных животных (макаках) авторы подтвердили роль нейтрализирующих антител в развитии микроцефалии у потомства.

4. Cell Reports опубликовал результаты работы ученых из Института Уолтера и Элизы Холл, которые обнаружили молекулярный переключатель, определяющий выработку того или иного изотипа антител в ответ на вирусные инфекции. Оказалось, что у модельных животных, инфицированных вирусом гриппа, за такое переключение отвечает транскрипционный фактор Т-хелперных лимфоцитов T-bet. Так, выключение гена Т-bet в Т-лимфоцитах стимулирует продукцию IgG1, а в В-лимфоцитах ингибирует переключение на продукцию изотипа IgG2a/c. Понимание контекстно-зависимой активации T-bet может быть полезным разработке противовирусных препаратов на основе моноклональных антител или вакцин.

GWAS: долгожительство и сколиоз

5. Статья, опубликованная в Nature Communications, посвящено поиску геномных ассоциаций (GWAS) с долголетием. Авторы провели метаанализ нескольких GWAS-исследований для людей европейского, восточноазиатского и афроамериканского происхождения в возрасте 90 лет и старше. Связь с долголетием удалось показать для локусов APOE и GPR78. Кроме того, анализ генетических корреляций фенотипа долголетия и фенотипов, связанных с заболеваниями сердечно-сосудистой системы и диабета второго типа, обнаружил у них общую генетическую архитектуру.

6. Еще одно GWAS-исследование в Nature Communications ищет локусы, связанные с развитием подросткового идиопатического сколиоза. Метаанализ трех исследований геномных ассоциаций, включавший 79 211 японцев, позволил выявить 20 локусов, достоверно связанных с идиопатическим сколиозом, в том числе 14 новых, о которых ранее не сообщалось. Также обнаружились генетические корреляции сколиоза с индексом массы тела и метаболизмом мочевой кислоты. Авторы отмечают необходимость изучения генетических причин сколиоза в других этнических группах.

Микробиология

7. Статья в Nature Genetics посвящена процессам видообразования, которым подвергается энтеропатоген Clostridium difficile в медицинских учреждениях. Авторы провели полногеномное секвенирование 906 штаммов, полученных от людей, животных и из окружающей среды. Анализ данных показал, что в полученных от людей штаммах имеются признаки положительного отбора по генам споруляции и метаболизму простых сахаров. Эксперименты на мышах подтвердили способность таких штаммов Clostridium difficile к повышенному спорообразованию, а также усилению колонизации кишечника хозяина в присутствии простых сахаров (глюкозы и фруктозы). На основе этих наблюдений авторы говорят о зарождении нового вида клостридии, адаптированной к обитанию и распространению в больничных условиях.

8. Работа, представленная в Nature Communications, посвящена проблеме рецидивирующих инфекций мочевыводящих путей, от которой страдает около 25% всех женщин. Использование полногеномного секвенирования позволило обнаружить клональную линию Escherichia coli ST131 с множественной лекарственной устойчивостью у пожилой женщины, страдающей от инфекции мочевыводящих путей с 1970-х. Изучение структуры и динамики популяции (включая мониторинг изменений в плазмидном составе и элементах устойчивости к антибиотикам) штамма ST131 за 5 лет показало, что резервуаром инфекции является кишечник. Работа дает лучшее понимание того, как бактерии реагируют на терапию антибиотиками, и говорит о необходимости индивидуального подхода к пациентам с хроническими инфекциями.

9. Журнал MBio опубликовал результаты исследования механизмов, с помощью которых микробиом влагалища защищает женщину от заражения Chlamydia trachomatis. Оказалось, что D(-) изомер молочной кислоты, который продуцируется молочнокислыми бактериями Lactobacillus spp, может регулировать транскрипционную сеть (в частности, с использованием эпигенетических механизмов) и экспрессию генов, подавляя клеточный цикл и пролиферацию вагинальных эпителиальных клеток, что и предотвращает инфицирование хламидией. Это открывает новые подходы к профилактике и терапии инфекций, передающихся половым путем.

Клеточная биология и биоинженерия

10. Nature Chemical Biology сообщает о разработке схемы, позволяющей контролировать асимметричное деление клеток кишечной палочки Escherichia coli. Подход получил название «асимметричное плазмидное разделение» (asymmetric plasmid partitioning, APP). Ученые из Университета Райса придумали индуцибельную систему, которая позволяет локализовать плазмидную ДНК в одном участке клетки кишечной палочки, вследствие чего после деления колокализованные плазмиды остаются только в одной из дочерних клеток. Другая дочерняя клетка плазмиду не получает и необратимо возвращается к исходному фенотипу. Затем исследователи добились физического разделения генетически различных клеток и, наконец, смогли реализовать одновременное асимметричное разделение двух видов плазмид. В результате в одной культуре оказались клетки четырех различных фенотипов. Этот подход открывает путь к конструированию многоклеточных прокариотических систем.

11. Тема статьи в Nature — молекулярные процессы координации роста и формирования клеточных структур у многоклеточных организмов, которые обуславливают разнообразие размеров и форм на тканевом, органном и организменном уровнях. Хорошей моделью для такого рода исследований является планария Schmidtea mediterranea, пресноводный плоский червь с высокой способностью к регенерации, который размножаются бесполым путем — поперечным делением, причем начало размножения определяется размером родителя. При помощи РНК-интерференции были выявлены регуляторы частоты инициации деления, ими оказались белки сигнальных путей TGFβ и Wnt. Выключение передачи сигналов Wnt и TGFβ во время роста изменяет паттернинг (формирование упорядоченности) механосенсорных нейронов, участвующих в делении.

Репродуктивная биология

12. Авторы статьи в PLOS Biology предлагает простой способ разделения сперматозоидов с Х-хромосомой и Y-хромосомой, что позволяет менять нормальное соотношение 1:1 «женских» и «мужских» сперматозоидов в любую сторону. Оказалось, что активация толл-подобных рецепторов TLR7/8 избирательно подавляет подвижность «женских» сперматозоидов, не влияя на подвижность «мужских», и при этом никак не сказывается на жизнеспособности сперматозоидов и образовании акросомы. Разница в подвижности позволяет отделить Х и Y сперматозоиды друг от друга. Обработка сперматозоидов мыши лигандом рецепторов TLR7/8 с последующим оплодотворением самок более быстрыми клетками привела к появлению пометов, на 90% состоящих из самцов, а при оплодотворении самок замедленными сперматозоидами пометы были на 81% женскими. С большой вероятностью метод удастся применить и к другим млекопитающим

CRISPR и другие экспериментальные технологии

 13. В Nature Methods группа исследователей описывает метод, позволяющий одновременно редактировать несколько генов или один ген в разных местах с помощью CRISPR, содержащего до 25 гидРНК, и фермента AsCas12a Acidaminococcus sp. (Эта нуклеаза может функционировать и как ДНКаза, и как РНКаза, контролируя таким образом и гены, и транскрипты.) CRISPR и Cas12a кодируются одним транскриптом благодаря специальной стабилизирующей третичной структуре РНК.

14. В журнале Neuron представлены эксперименты по генетическому скринингу нейронов человека, полученных из индуцированных плюрипотентных стволовых клеток. Исследователи интегрировали технологию CRISPR-интерференции с ранее разработанной платформой, которая сортирует и отбирает нейроны. Технология позволяет оценить генетическое качество нейронов, выращенных из стволовых клеток.

15. Авторы статьи в Nature предлагают новый инструмент для изучения протеома. Техника под названием «ubiquitin clipping», обеспечивает новый уровень детализации процесса убиквитинирования белков в клетках — важной многофункциональной посттрансляционной модификации. Она может выявить изменения, связанные с развитием различных заболеваний, включая рак, и нейродегенеративные нарушения. Ubiquitin clipping использует модифицированную протеазу Lbpro вируса ящура, которая не полностью удаляет убиквитин с субстрата, а оставляет С-концевой дипептид GlyGly. Метод позволяет исследовать убиквитинилирование на новом уровне сложности, в частности, изучать различные структуры убиквитиновых цепей, степень их разветвления.

Молекулярная диагностика

 16. Управление по надзору за качеством продуктов и медикаментов США (FDA) ужесточило регуляторные меры против лабораторий, предлагающих фармакогенетические услуги без предварительного разрешения. Предполагается, что это подтолкнет компании к представлению тестов на рассмотрение регулирующих органов. Большинство игроков отрасли, однако, оценивают указания FDA как неоднозначные и расплывчатые.

Добавить в избранное

Комментарии

Вам будет интересно