Воскресное чтение. Обзор научной периодики за 13–19 декабря

Генетика животных

1. В горах на юго-востоке Китая обитает эндемичная популяция карликовых лошадей. В предыдущих исследованиях удалось выявить ряд локусов, определяющих рост западных лошадей и пони, — HMGA2, LCORL/NCAPG, ZFAT и LASP1. Ученые из Китая и Франции выявили генетические механизмы, определяющие размер китайских пони. Результаты исследования опубликованы в журнале Current Biology. Авторы работы провели полногеномное секвенирование 187 китайских пони и показали, что в определении размера тела важнейшую роль у них играет ген TBX3. В энхансере, который контролирует экспрессию этого гена, находится однонуклеотидный полиморфизм — A либо G в определенном положении. Гуаниновый вариант повышает экспрессию гена, он ассоциирован с более крупным размером тела пони. Кстати, у мышей с нокаутированным энхансером лапки были короче, чем у дикого типа. Именно гуаниновый вариант наиболее распространен у современных лошадей, он появился около 2300 лет назад и с тех пор частота его росла, что говорит об искусственном отборе на более крупный размер.

Генетика растений

2. Один из распространенных механизмов, с помощью которых растения ограничивают самоопыление, — самонесовместимость, при которой пыльца не может оплодотворить пестик того же растения. Существует несколько механизмов самонесовместимости. Растения рода Primula имеют длинные (L-растения) либо короткие (S-растения) столбики пестиков, при этом успешное оплодотворение возможно только при скрещивании L- и S-растений. Длину столбиков у примулы контролирует фермент CYP734A50, который относится к группе цитохромов и инактивирует фитогормоны группы брассиностероидов. Мутации этого фермента приводят к тому, что вместо коротких столбиков у растения формируются длинные. Недавнее исследование, опубликованное в Current Biology, подтвердило, что из-за этого меняется и совместимость данного растения. Таким образом, именно брассиностероиды обеспечивают поддержание нужной длины пестика и формирование совместимости.

Аутоиммунные болезни

3. Авторы новой статьи в Nature показали, что существуют популяции кожных фибробластов, задействованные в развитии аутоиммунных заболеваний кожи, таких как витилиго. Ученые проанализировали клетки кожи пациентов с витилиго и установили, что эти особые фибробласты чувствительны к воздействию интерферона γ (IFNγ) и секретируют хемокины, которые привлекают цитотоксические CD8+ T-клетки, уничтожающие эпидермальные меланоциты. Именно в тех участках кожи, где локализованы фибробласты с такими свойствами, возникает характерная для витилиго депигментация. По мнению авторов работы, мезенхимальные клетки, в частности, кожные фибробласты могут стать мишенями для терапии аутоиммунных заболеваний.

Физиология

4. Статья в Science Advances предлагает новый молекулярный механизм оздоровительного воздействия физических упражнений. Во время активной работы в мышечной ткани генерируются активные формы кислорода. Их производят ферменты NADPH-оксидазы, которые переносят электроны через мембраны. Исследователи из Австралии и Новой Зеландии установили, что NADPH-оксидаза 4 (NOX4), активность которой стимулируется физической нагрузкой, вырабатывает АФК и тем самым вызывает адаптивные реакции, предотвращающие окислительное повреждение, сохраняющие функцию мышц и работоспособность, а также ослабляющие развитие инсулинорезистентности, связанное с возрастом и ожирением. Снижение уровня экспрессии NOX4 при ожирении или по мере старения, напротив, способствует окислительному стрессу и развитию инсулинорезистентности.

5. При операциях в брюшной полости возможно формирование спаек между органами, а это, в свою очередь, вызывает повреждения кишечника, бесплодие и другим серьезные проблемы. Авторы работы, вышедшей в Nature Communications, выяснили, что спайки образуются из-за инфекции тканей кишечными бактериями. Бактериальное заражение способствует активации сигнального пути рецептора эпидермального фактора роста (EGFR) в клетках мезотелия, что и приводит к появлению спаек. Схожий эффект дает искусственная активация EGFR амфирегулином и гепаринсвязывающим эпидермальным фактором роста.

Нейробиология

6. Генетическая причина аутосомно-доминантной болезни Паркинсона — мутации в гене LRRK2, кодирующем богатую лейциновыми повторами киназу 2 (LRRK2). Повышение активности этого фермента приводит к гибели нейронов. Как сообщается в новой работе, опубликованной в PLoS Biology, причина нейротоксичности, связанной с мутациями LRRK2, — накопление в лизосомах малой ГТФазы Rab8a, которая является субстратом LRRK2 и участвует в кругообороте молекул трансферрина в составе эндоцитозных везикул. Таким образом, причина нейротоксичности мутантных форм LRRK2 — нарушение обмена железа. Авторы работы получили клетки микроглии из индуцированных плюрипотентных стволовых клеток пациента с мутантной LRRK2 и показали, что в этих клетках лизосомы вблизи ядра накапливают трансферрин, и это способствует развитию воспаления. У мышей с аналогичной мутацией также наблюдается избыточное накопление железа в микроглиальных клетках, а также накопление ферритина в полосатом теле.

ВИЧ

7. Американские вирусологи установили, какие особенности генома ВИЧ-1 критически важны для его упаковки в вирионы. Транскрипция генома ВИЧ-1 начинается в нескольких сайтах одновременно, из-за чего образуются молекулы РНК, различающиеся только несколькими 5’-концевыми нуклеотидами: часть их несет один 5’-концевой гуанозиин (1G), другие — три 5’-концевых гуанозина (3G). В вирионы упаковываются только первые, но за счет чего обеспечивается селективность, долгое время оставалось неясным. Как показано в новой работе, опубликованной в PNAS, два вида РНК ВИЧ-1 отличаются по пространственной структуре: 1G РНК имеют поли(А)-стебель, которого нет у 3G РНК. Именно поли(А)-стебель обеспечивает селективную упаковку в вирионы РНК с одним гуаниновым нуклеотидом. Авторы также идентифицировали мутации, при которых 1G и 3G РНК образуют аналогичные структуры, и в результате 3G РНК успешно упаковывается.

Онкология

8. Японские ученые изучили вклад вирус Т-клеточной лейкемии типа 1 (HTLV-1) в злокачественную трансформацию. Результаты исследования опубликованы в The Journal of Clinical Investigation. С помощью секвенирования РНК единичных клеток и T-клеточных рецепторов ученые выяснили, что HTLV-1-инфицированные CD4+ T-клетки характеризуются не только чрезмерной активацией, но и трансформируются в клетки T-клеточной лейкемии/лимфомы. Чем выше степень активации, тем больше молекулярных сигнатур регуляторных T-клеток приобретают инфицированные T-клетки. Кроме того, вирусный белок Tax активирует экспрессию молекул главного комплекса гистосовместимости II типа на зараженных T-клетках, что способствует толерантности иммунной системы к этим клеткам.

9. Авторы статьи в Cancer Immunology Research показали, что у пациентов, не откликающихся на терапию ингибиторами контрольных точек, понижена экспрессия гена NGK7, который кодирует белок, ассоциированный с цитолитическими гранулами. Ученые пришли к такому выводу, проведя секвенирование единичных CD8+ T-клеток периферической крови у пациентов, которым помогла анти-PD-1-терапия, и пациентов, которым она не помогла. Снижение уровня экспрессии NGK7 приводило к уменьшению количества цитолитических гранул в цитоплазме CD8+ цитотоксических T-клеток, нарушению их кругооборота и высвобождения кальция, которое необходимо для эффективного уничтожения опухолевых клеток. Трансфекция этих клеток мРНК, кодирующиими NGK7, восстанавливала их цитотоксические свойства. Ученые также выяснили, что экспрессия NGK7 контролируется, среди прочего, транскрипционным фактором ETS1.

Иммунология

10. В герминальных (герминативных) центрах лимфоидных органов происходит соматическая гипермутация, созревание аффинности антител и клональная селекция B-клеток. Авторы исследования, опубликованного в Journal of Experimental Medicine, установили, что в формировании герминативных центров важнейшую роль играет киназа TBK1. В отсутствие этого белка B-клетки не могут образовать герминативные центры. Пролиферацию B-клеток при дифференцировке герминального центра стимулирует фосфорилирование TBK1. Авторы сообщают, что TBK1 необходима для формирования долгоживущих B-клеток памяти.

Биология развития

11. Известно, что стволовые клетки, происходящие от бластоцисты, способны к самоорганизации в эмбрионоподобные структуры. Немецкие ученые на страницах Nature Communications сообщили, что эмбрионоподобные структуры, или эмбриоиды мышей, можно получить перепрограммированием эмбриональных стволовых клеток с помощью транскрипционных факторов и совместным культивированием трех линий клеток в 3D-системе. В этих условиях они самоорганизовались в продолговатый, подразделенный на компартменты эмбриоид. Отдельные его клетки по транскрипционному профилю соответствовали клеткам эпибласта, висцеральной эндодермы и внеэмбриональной эктодерме на стадии развития E4.5–E5.5 мышиного зародыша. Эта модель может быть полезной при изучении ранних стадий эмбриогенеза млекопитающих.

Биоинформатика

12. Австралийские ученые разработали пайплайн для идентификации генов, связанных с развитием врожденного порока сердца. Результаты исследования опубликованы в журнале Genome Biology. Основу пайплайна составляет поиск цис-регуляторных элементов, которые указывают гены, вовлеченные в развитие сердца и нарушения в этом процессе. С помощью нового инструмента авторы работы идентифицировали 76% генов, связь которых с развитием сердца была известна, а также выявили 35 новых генов-кандидатов. Затем провели валидацию находок на дрозофилах, осуществляя нокдаун гомологов выявленных генов-кандидатов. Для 71% проверенных генов нарушение активности приводили к гибели взрослых мух.

Новости компаний

13. Компания EpiCypher, которая занимается эпигенетическими исследованиями, заявила о приобретении лицензии на две технологии профилирования хроматина — CUT&RUN (Cleavage Under Targets and Release Using Nuclease) и CUT&Tag, разработанные в Центре изучения рака Фреда Хатчинсона (Fred Hutchinson Cancer Research Center). Как заявляет EpiCypher, указанные технологии — хорошая альтернатива методу ChIP-Seq, поскольку требуют в десять раз меньше прочтений и могут быть использованы для малых образцов вплоть до единичных клеток. EpiCypher планирует применять эти технологии как для исследовательских, так и для диагностических целей.

14. Китайская компания Genecast Biotechnology, специализирующаяся на секвенировании опухолевых образцов, сообщила, что намерена получить одобрение регулирующих органов Китая и США для своей диагностической панели для выявления в крови опухолевой ДНК, свидетельствующей о неполном излечении от рака легких. Мишени подбираются индивидуально для каждого пациента, высокая чувствительность позволяет обнаружить очень малые количества опухолевой ДНК. Первые испытания панели прошли в 2020 году. В них приняли участие более 300 пациентов с раком легкого; их кровь исследовали на наличие опухолевой ДНК до операции, сразу после нее и спустя месяц. Результаты опубликованы в Clinical Cancer Research.