Воскресное чтение. Обзор научной периодики за 20–26 апреля (без коронавируса)

Вирусные инфекции

1. Вирус Эпштейна — Барр, ассоциированный с различными заболеваниями, использует переключение между литической и латентной инфекцией для ухода от иммунного ответа. Исследование на В-клеточной культуре показало, что транскрипционный фактор MYC клеток хозяина — ключевое звено в репрессии литического цикла вируса. MYC связывается с точкой начала литической репликации и подавляет активность промотора BZLF1 — инициатора литического цикла. Дефицит самого MYC или факторов, необходимых для его экспресии, приводит к реактивации литического цикла вируса Эпштейна — Барр. В норме снижение уровня MYC происходит при дифференцировке плазматических клеток, что служит триггером для перехода вируса в литический цикл.

2. Нейтрализующие антитела к широкому спектру эпитопов ВИЧ-1 обычно выделяют с применением растворимых тримеров белка оболочки (Env). Это не позволяет охватить все доступные состояния Env, который изменяет конформацию в течение инфекции. В новой работе ученые использовали конструкцию на основе вируса везикулярного стоматита (VSV), несущую мембранно-связанные тримеры Env. Это позволяет обойти ограничение, накладываемое использованием исключительно растворимой формы. С помощью этой конструкции были выделены антитела из образцов крови двух доноров с хронической ВИЧ-инфекцией. Репертуар В-клеточных рецепторов содержал две разновидности нейтрализующих антител широкого спектра действия, принадлежащих к классам иммуноглобулинов IgG и IgA. Эти антитела продемонстрировали нейтрализующую активность по отношению к широкому спектру эпитопов, а IgA-содержащая фракция плазмы одного из доноров показала также гликан-независимую нейтрализацию вируса.

3. Респираторно-синцитиальный вирус (RSV) поражает большинство детей в раннем возрасте, однако серьезные симптомы развиваются лишь у небольшой доли зараженных. Тяжесть заболевания оказалось возможно оценить, используя иммунный профиль ребенка. Транскриптомный анализ в сочетании с проточной цитометрией образцов крови показал, что заболевание прогрессировало до тяжелой формы у тех детей, для которых отмечалось наличие моноцитов с низким уровнем HLA-DR. У пациентов с мягкой формой заболевания отмечалась более высокая вирусная нагрузка, а также более интенсивная индукция генов интерферонов и генов, специфичных для плазматических клеток. Экспрессия генов воспалительной реакции при этом была снижена по сравнению с детьми, страдавшими от острого течения болезни.

Молекулярная биология

4. Процессинг микроРНК при помощи комплекса «микропроцессор» направляют ошибочно спаренные основания — сообщают авторы исследования, опубликованного в Nature Communications. МикроРНК — это небольшие регуляторные молекулы РНК, влияющие на экспрессию генов. Продукция микроРНК осуществляется при помощи нарезания молекул-предшественников так называемым «микропроцессором» (белковым комплексом, в состав которого входят рибонуклеаза Drosha и РНК-связывающий белок Pasha). Исследование каталитического механизма, при помощи которого «микропроцессор» нарезает предшественники микроРНК, выявило большое количество неспаренных оснований и неустойчивых пар во вторичной структуре пре-микроРНК. Эти элементы вторичной структуры, в свою очередь, влияют на эффективность и точность процессирования микроРНК, и их наличие позволяет предположить, почему для ряда пре-микроРНК существуют альтернативные пути процессирования.

5. Разработан новый метод, позволяющий с нуклеотидным разрешением картировать расположение одноцепочечных разрывов в геноме. Методика основана на технике полногеномного лигирования 3′-OH-концов с последующим секвенированием (genome-wide ligation of 3′-OH ends followed by sequencing, GLOE-Seq) и обработке результатов при помощи вычислительного конвейера. Авторы продемонстрировали способность разработанной ими системы определить расположение фрагментов Оказаки, а также оценить относительный вклад ДНК-лигаз I и III в созревание фрагментов Оказаки в клетках человека.

6. Утрата таких компонентов циркадных часов, как Per (Period) и Tim (Timeless), привела к значительному увеличению продолжительности жизни у самцов дрозофил. Такой результат выглядит весьма неожиданным, учитывая, что старение ассоциировано с нарушениями циркадного ритма. Механизм увеличения продолжительности жизни связан с изменениями в клеточном дыхании ввиду митохондриального разобщения. Продолжительность жизни мутантов, лишенных Per и Tim, зависела от митохондрильного разобщения в клетках кишечника. Авторы работы полагают, что полученные результаты могут лечь в основу разработки новых методов антивозрастной терапии.

7. У фагов репрессия локуса, в котором закодирован antiCRISPR белок, осуществляется при помощи ингибитора Cas9 — cообщается в Cell Host & Microbe. Бактериофаги, поражающие Listeria monocytogenes, кодируют до трех таких анти-CRISPR белков, один из которых — AcrIIA1 — облигатный. Известно, что C-терминальный домен этого белка служит для связывания и ингибирования Cas9. В новой работе было продемонстрировано, что N-терминальный домен AcrIIA1 служит репрессором для промотора, под которым закодированы анти-CRISPR белки. Такая регуляция требуется для создания оптимальных условий репликации фага. При наличии в клетке-хозяине системы CRISPR-Cas9 количество AcrIIA1 и возможных других анти-CRISPR белков подстраивается под интенсивность работы иммунитета клетки и уровень Cas9.

Заболевания нервной системы

8. ACTL6B — ген, мутация в котором наиболее часто встречается при рецессивных расстройствах аутистического спектра. Продукт этого гена входит в специфичный для нейронов вариант комплекса BAF, отвечающего за АТФ-зависимое ремоделирование хроматина. В новом исследовании, опубликованом в PNAS, сказано, что гипоплазия мозолистого тела, обнаруженная у дефицитных по гену ACTL6B пациентов и модельных мышей, указывает на консервативную роль ACTL6B в формировании нейронных связей. Нокаут гена Actl6b у мышей также приводил к появлению поведенческих признаков, ассоциированных с расстройствами аутистического спектра. Мутации в гене Actl6b снимали репрессию с генов раннего ответа, включая факторы транскрипции, регулирующие АР1 (транскрипционный фактор, участвующий в регуляции дифференцировки, пролиферации и апоптоза клеток), а также повышали доступность сайтов связывания АР1. Предполагаемый механизм развития рецессивного аутизма, таким образом, оказывается связан с нарушениями в нейрон-специфичной репрессии активности хроматина.

9. Важную роль в патологии мозга при эпилепсии играет фермент миелопероксидаза, опосредующий окислительный стресс через образование гипохлорит-аниона. Опубликованное в PNAS исследование посвящено способам детекции эндогенного гипохлорита в реальном времени. Двухфотонная флуоресцентная проба для детекции гипохлорита, производимого миелопероксидазой, была протестирована на мышиной модели. В основу пробы легла реакция хинолона с гипохлоритом. Получаемый флуоресцентный ответ позволяет визуализировать участки мозга с высокой активностью миелопероксидазы. Кроме того, авторы работы применили пробу для создания скрининговой системы, нацеленной на поиск противоэпилептических средств, способных контролировать генерируемый миелопероксидазой окислительный стресс.

Онкология

10. Изучение процессов формирования множественной миеломы показало, что трансформация B-клеток в злокачественные происходит в герминативном центре на втором-третьем десятилетии жизни. Ученые искали мутации, ассоциированные с множественной миеломой, в выборке из 89 полных геномов и 973 экзомов. Было выделено четыре основных мутационных паттерна в генах деаминаз: деаминазе, индуцируемой активацией (activation-induced deaminase, AID) и двух изоформ каталитического полипептида, редактирующего мРНК аполипопротеина В (apolipoprotein B mRNA editing catalytic polypeptide-like, APOBEC). В частности, у ряда пациентов наблюдался более длительный период активности AID перед развитием заболевания. Известно, что развитию множественной миеломы предшествует бессимптомное интенсивное размножение плазматических клеток. Активность AID, по словам авторов, указывает на возвращение клеток в герминативные центры, что, в свою очередь, связано с их размножением. Полученные результаты могут стать основой для разработки ранних методов обнаружения зарождающейся множественной миеломы.

11. Нарушения презентации антигена в результате мутации либо в случае потери гетерозиготности MHC-I относятся к распространенным механизмам ухода опухоли от иммунного ответа. В случае с раком протоков поджелудочной железы мутации, приводящие к потере MHС-I, обнаруживаются редко, хотя поверхностная экспрессия MHC-I снижена. Авторы статьи, опубликованной в Nature, продемонстрировали, что в клетках этой разновидности рака имеет место аутофагия. Молекулы MHC-I селективно подвергаются деградации в лизосомах при участии NBR1 — транспортного рецептора, участвующего в аутофагии. Ингибирование аутофагии, как путем генетического вмешательства, так и химическими препаратами, приводило к усилению реакции иммунной системы на опухолевые клетки. Авторы предполагают, что комбинация ингибирования аутофагии с иммунотерапией контрольных точек может стать новой терапевтической стратегией против рака протоков поджелудочной железы.

Популяционная и палеогенетика

12. Анализ 96 геномов жителей позднего неолита и начала бронзового века проливает свет на генетические изменения в популяции в описанный период. Проанализированные образцы происходили с территорий Швейцарии, юга Германии и Эльзаса (Франция). Исследователи пришли к выводу, что в начале третьего тысячелетия до н. э. произошло резкое обновление генофонда популяции, сопряженное с ростом доли скотоводства в хозяйстве обитателей упомянутых территорий. Авторы связывают это с миграцией населения: жители Понтийско-Каспийской степи, занимавшиеся преимущественно скотоводством, заселяли территории современной Швейцарии.

13.Секвенирование более 27,5 тыс. полных геномов исландцев обнаруживает следы интрогрессии неандертальцев. Так, в изученных геномах было найдено от 56 388 до 112 709 уникальных архаичных участков. Это количество покрывает 38,0–48,2% доступного генома. Сравнение с известными геномами древних людей указывает на то, что 84,5% этих фрагментов происходят от неандертальцев с территорий Алтая или из пещеры Виндия, а 3,3% — от денисовцев.

Сальмонеллы и малярия

14. Болевые рецепторы в кишечнике помогают бороться с инфекцией — к такому выводу пришли авторы работы, опубликованной в Cell. В статье показано, что ноцицепторы, иннервирующие кишечник, запускают защитный механизм для борьбы с сальмонеллой. Известно, что эти рецепторы отвечают на вредоносные стимулы и запускают такие защитные механизмы, как болевая реакция и воспаление. Оказалось, что ноцицепторы, расположенные в ганглиях задних корешков спинного мозга, реагируют на сальмонеллу, выделяя пептид, кодируемый геном кальцитонина (calcitonin gene-related peptide, CGRP), который регулирует плотность микроскладчатых клеток кишечника. Это ограничивает возможность инвазии Salmonella enterica. Кроме того, ноцицепторы через микроскладчатые клетки поддерживают уровень сегментированных нитчатых бактерий — обитателей кишечника, индуцирующих иммунный ответ, что также препятствует росту, инвазии и распространению Salmonella enterica.

15. У Salmonella enterica имеется двухкомпонентная сигнальная система PhoQ/PhoP, координирующая экспрессию ключевых факторов вирулентности. Обнаружено, что гистидинкиназа PhoQ работает как рецептор ненасыщенных жирных кислот с длинной цепью. Распознавание таких ЖК при помощи PhoQ снижает уровень автофосфорилирования, что, в свою очередь, ингибирует экспрессию генов, регулируемых PhoQ/PhoP системой. Опыты на мышах продемонстрировали, что употребление в пищу линолевой кислоты способствует заселению кишечника сальмонеллой и распространению сальмонеллы дикого типа в селезенку. В то же время сальмонелла, дефектная по гену phoP, не реагировала на употребление хозяином линолевой кислоты.

16. Малярийный плазмодий Plasmodium vivax на стадиях шизонта и гипнозоита способен заражать клетки печени. Исследование молекулярных механизмов процесса показало, что в формирование паразитофорной вакуоли, в которой находится плазмодий, вовлечен хозяйский аквапорин-3 (AQP3). Было продемонстрировано, что этот белок локализуется в мембране паразитофорной вакуоли в течение 5 дней. Использование ауфена — химического агента, подавляющего активность AQP3, — снизило степень заражения клеток печени. Кроме того, ауфен ингибировал бесполые стадии жизненного цикла плазмодия, поражающие эритроциты. Таким образом, AQP3 можно рассматривать как потенциальную терапевтическую мишень при заражении малярийным плазмодием.

Иммунитет растений

17. Статья, опубликованная в Nature, рассказывает, что регуляция иммунитета у растений осуществляется при помощи моноубиквитинирования киназы BIK1. Эта киназа (Botrytis-induced kinase 1) принадлежит к семейству рецепторподобных цитоплазматических киназ, которые служат регуляторами для рецепторов распознавания микробных молекулярных паттернов (pattern recognition receptors, PRR). PRR распознают молекулярные паттерны, ассоциированные с патогенами, в результате чего в растении запускается первая линия защиты. Лиганд-индуцированное моноубиквитинирование BIK1 приводит к высвобождению BIK1 из комплекса рецептора распознавания паттернов. Именно это событие запускает сигнальный путь PRR.

Интерфейс мозг-компьютер

18. Интерфейс мозг-компьютер позволяет восстановить двигательную функцию мышц, парализованных в результате травмы спинного мозга. Сенсорный контроль совершаемых движений — важный компонент моторной функции. Ученые разработали сенсорно-моторный нейроинтерфейс, позволяющий восстановить не только двигательную, но и сенсорную функцию, утраченные после травмы. Новый сенсорно-моторный нейроинтерфейс был успешно протестирован на добровольце, перенесшем травму спинного мозга.