Воскресное чтение. Обзор научной периодики за 22–28 июня (без коронавируса)

Превращение астроцитов в нейроны, трансгенный рис против гипертензии, определение рака по ДНК в крови, вакцина против диареи, происхождение спейсеров CRISPR-кассет, механизмы иммунологической толерантности при беременности и многое другое.

Художник
Наталья Дюкова

Онкология

1. У трети пациентов с раком яичника диагностируется также и асцит — скопление жидкости в брюшной полости, причем он ассоцирован с неблагоприятным прогнозом. Международная команда ученых провела секвенирование РНК 11 000 отдельных клеток из 11 пациентов с раком яичников и асцитом. Оказалось, что экспрессия генов сильно различается у разных пациентов, однако у опухолевых клеток был найден общий паттерн экспрессии генов, вовлеченных в программы воспаления, который подтвердился в ходе дополнительного эксперимента. В частности, и в опухолевых клетках, и в фибробластах, ассоциированных с раком, экспрессировались белки пути JAK/STAT — одного из сигнальных путей реакции воспаления. Ингибирование этого пути имело сильный противоопухолевый эффект in vivo и в ксенотрансплантах.

2. Для диагностики внутричерепных опухолей обычно приходится брать образцы мозга. Авторы статьи, опубликованной в Nature Medicine, описали новый неинвазивный метод диагностики, основанный на определении профиля метилирования ДНК в плазме крови. Эффективность этого метода уже была продемонстрирована на других типах рака, однако в случае рака мозга количество ДНК опухолевых клеток в плазме крови существенно ниже. Тем не менее по профилям метилирования удалось выявить и даже различить частые типы опухолей мозга, в том числе те, которые непросто дифференцировать классическими методами. Такая жидкая биопсия делается относительно быстро: вся процедура занимает меньше недели. Авторы надеются, что новый метод снизит риск для пациентов, заменив классическую инвазивную диагностику.

3. Еще одно исследование выявило важные мутации — маркеры развития рака в клетках меланомы. Определение ключевых мутаций, вызывающих рак, затрудняет большая мутационная нагрузка в опухолевых клетках. Ученые из Канады и США провели мутационный и мультиомиксный анализы 1000 и 470 меланом соответственно и определили важные мутации, например, в гене протеинкиназы А. Были обнаружены специфические для меланомы изменения в процессе окислительного фосфорилирования, вызванные нарушением работы протеинкиназы А, а также мутации, связанные с полом: например, мутации с потерей функции в гене хеликазы DDX3X присутствовали только у мужчин. (Известно, что риск меланомы для мужчин выше). Помимо этого, ученые подтвердили, что мутационная нагрузка опухолевых клеток повышает вероятность пациента выжить, как и инфильтрация иммунных клеток в опухоль.

Нейродегенеративные заболевания

4. Болезнь Паркинсона возникает из-за разрушения выделяющих дофамин нейронов черной субстанции, существующие методы лечения предполагают лишь купирование симптомов. Публикация в Nature предлагает бороться с первопричиной болезни, то есть заменять погибшие нейроны. Авторы превратили изолированные мышиные и человеческие астроциты в функционирующие нейроны, подавляя экспрессию белка PTB с помощью специфической малой шпилечной РНК. На мышином мозге было показано, что астроциты разных его участков превращаются в характерные для этих участков нейроны. У мышей с химически индуцированной болезнью Паркинсона астроциты среднего мозга становились дофаминергическими нейронами нигростриарного пути, уровень дофамина восстанавливался, а моторные функции нормализовались. Аналогичная работа опубликована в Cell, однако ее авторы использовали для подавления синтеза PTB нацеленную на РНК CRISPR-систему. Возможность заменять погибшие нейроны мозга открывает путь к лечению многих нейродегенеративных заболеваний.

5. Болезнь Альцгеймера относится к таупатиям: распространение гиперфосфорилированных агрегатов тау-белка коррелирует с тяжелым ходом болезни, однако кинетика этого процесса изучена слабо. Американские ученые всесторонне проанализировали тау-белок в посмертных образцах мозга 32 пациентах и обнаружили поразительную гетерогенность образцов. По-видимому, у разных пациентов с «типичным» Альцгеймером тау-белок может находится в различных состояниях. Удалось обнаружить некоторые посттрансляционные модификации, ассоциированные с повышенной способностью тау-белка агрегировать и более серьезными симптомами (что было подтверждено в экспериментах на мышах, которым вводили экстракты мозга больных). Эти результаты согласуются с предположением, что болезнь Альцгеймера, подобно раку, имеет множество биохимических и молекулярных причин, приводящих к общему фенотипу, соответственно, и терапевтические подходы должны быть различными.

6. Расшифрована структура белка XPG (Xeroderma pigmentosum group G), который участвует в ответе на повреждение ДНК и эксцизионной репарации нуклеотидов в качестве действующего фермента либо белка, координирующего другие ферменты. Мутации в этом белке ассоциированы с двумя фенотипически разными болезнями: канцерогенной пигментной ксеродермой и нейродегенеративным синдромом Коккейна. Ученые определили структуру каталитического и ДНК-связывающего доменов и предложили механизм взаимодействия фермента с ДНК. Знание структуры объясняет причины этих двух заболеваний: мутации, приводящие к ксеродерме, вызывают локальную дестабилизацию белка, в то время как мутации, ассоциированные с синдромом Коккейна, влияют на более дальние белковые контакты, дестабилизируя белок в целом и мешая его функциональным взаимодействиям.

Генетические болезни

7. Туберозный склероз — редкое генетическое заболевание, при котором в органах и тканях образуются доброкачественные опухоли, оно часто сопровождается патологиями ЦНС. Болезнь вызывается мутациями в генах TSC1 или TSC2, ингибиторов mTORC1. Дисфункция mTORC1 может сказаться в том числе на образовании первичных ресничек нейронов, отсюда нарушения развития нервной системы. В новом исследовании показано, что опухолевые нейроны пациентов с туберозным склерозом, а также нейроны мыши с соответствующими мутациями в самом деле имеют меньше ресничек, причем их количество обратно пропорционально активности mTORC1. Поиск ингибиторов mTORC1 привел ученых к белку теплового шока Hsp90. Как и ожидалось, фармакологическое ингибирование Hsp90 восстанавливало образование ресничек. Можно надеяться, что он и другие белки сигнального каскада (PI3K)/Akt станут эффективными мишенями при лечении нейронной дисфункции, связанной с туберозным склерозом.

8. Предложена новая терапевтическая мишень для лечения болезни Хантингтона, тяжелого и на данный момент неизлечимого наследственного заболевания, — cGMP-AMP синтаза (cGAS). Было известно, что сигнальная молекула cGMP-AMP, синтезируемая cGAS, увеличивает экспрессию генов воспаления. Оказалось, что cGAS также гиперэкспрессируется в клетках полосатого тела при болезни Хантингтона и является ключевым белком воспалительного ответа и аутофагии в этих клетках. При подавлении активности cGAS уменьшается экспрессия генов воспаления, подавляется аутофагия в пораженных клетках, а при восстановлении функционирования cGAS воспаление и аутофагия усиливаются. Интересно, что первый экзон мРНК cGAS обогащен рибосомами, что, возможно свидетельствует о нарушении трансляции.

Бактериология

9. Разработали вакцину против бактерий Campylobacter, вызывающих гастроэнтерит и диарею. Одним из факторов, препятствующим созданию вакцины до сих пор, было отсутствие подходящей модели. Американские ученые исследовали макак-резусов, которые в естественной среде подвержены заражению Campylobacter coli и Campylobacter jejuni с последующей диарей. Ученые разработали вакцину, основанную на инактивированных с помощью H2O2 бактериях. Вакцина вызывала сильный иммунный ответ: у макак были обнаружены антитела к многим бактериальным белкам, в том числе флагеллину, а частота заболевания снизилась с 9,8% (у невакцинированных животных) до 1,96%. Более того, вакцина оказалась эффективной против многих серотипов бактерии, а не только против непосредственно использованного в вакцине. Гастроэнтеритом заболевают в год миллионы людей, и данная работа — важный шаг в борьбе с ним.

Сердечно-сосудистые заболевания

10. Группа ученых из Китая и Японии продемонстрировала, что пептиды, полученные из специально созданного трансгенного риса, помогают снизить кровяное давление. В таком рисе усилена экспрессия многих антигипертензивных пептидов, например, девяти ингибиторов ангиотензин-превращающего фермента (АПФ, или ACE) — ключевого регулятора давления. Эксперимент на линии крыс со спонтанной гипертензией показал, что внутрижелудочное введение экстракта риса значительно снижает систолическое давление. Более того, этот экстракт не снижает систолическое давление у крыс с нормальным давлением (линия Wistar Kyoto). Периодическое взвешивание крыс, анализ разных параметров крови и гистологический анализ не выявили побочных эффектов, так что трансгенный рис выглядит многообещающим источником антигипертензивных пептидов для профилактики гипертензии.

Иммунология

11. Для дифференциации В-лимфоцитов в антиген-специфичные плазматические клетки необходимы фолликулярные Т-хелперы (TFH). Ключевым белком в развитии и функционировании TFH является транскрипционный фактор Bcl-6 однако механизмы его работы оставались неизвестны. Американские ученые проанализировали множество моделей. Видимо, верным является предположение, что Bcl-6 усиливает экспрессию генов, необходимых для дифференциации TFH, репрессируя репрессоры этих генов. Он также регулирует собственную экспрессию петлей отрицательной обратной связи. Знание механизмов работы TFH необходимо для понимания развития адаптивного иммунного ответа и, соответственно, для эффективной борьбы со многими заболеваниями.

12. Реакцию пациента на противоопухолевую терапию можно определить по динамике фенотипов периферических лимфоцитов. К такому выводу пришли ученые, проанализировав динамику популяций иммунных и опухолевых клеток у пациентов с раком желудочно-кишечного тракта, которых лечили с помощью иммуно- или химиотерапии. Оказалось, что взаимодействие клеток удобно описывать с помощью модели «хищник-жертва», а значит, число циркулирующих лимфоцитов связано с размером опухоли. Такое взаимодействие не наблюдается при химиотерапии или если пациент не отвечает на иммунотерапию. Фенотип лимфоцитов тоже зависит от силы ответа: РНК-секвенирование показало, что при усилении противоопухолевого ответа становится больше цитотоксических лимфоцитов, а также усиливается интерфероновый сигналинг в периферических Т-клетках.

13. Механизмы иммунологической толерантности к плоду различаются во время первой беременности и последующих. В экспериментах на мышах было показано, что во время первой беременности накапливаются CD8+T, специфичные к антигенам плода. Такие клетки памяти остаются и после родов, причем они способны инициировать цитолиз, однако их активация происходит только в случае столкновения с антигеном вне плода — не в контексте следующей беременности. В противном случае лимфоциты не активируются и демонстрируют функциональное истощение. Это состояние и обуславливает толерантность имеющихся Т-клеток памяти к новому плоду. Ученые также обнаружили, что в таком состоянии повышена экспрессия генов PD-1 и LAG-3 и подавление этих генов приводит к потере плода во время второй или дальнейших, но не во время первой беременности.

Новости компаний

14. Illumina будет спонсировать 7 компаний в рамках проекта Illumina Accelerator, направленного на поддержку стартапов в области геномики. В программу попали разные компании, занимающиеся разработкой новых методов диагностики или генной инженерии, в том числе одна индийская компания, занимающаяся разработкой быстрых методов диагностики резистентности Mycobacterium tuberculosis (AarogyaAI), три английских компании (Neurolytic Healthcare, Tailor Bio, Alchemab Therapeutics) и три американских (WellSim Biomedical Technologies, Medic Life Sciences). Каждые полгода компании будут получать финансирование, а также им будет открыт доступ к лабораториям и оборудованию Illumina и возможность получения консультаций.

CRISPR

15. Происхождение большинства спейсеров в CRISPR-кассетах бактерий точно не установлено, хотя предполагается, что они представляют собой инкорпорированную чужеродную ДНК — участки геномов вирусов и других паразитических генетических элементов. Ученые под руководством Евгения Кунина модифицировали алгоритм поиска совпадений последовательностей спейсеров. Более мягкий вариант алгоритма заключается в сравнении распределений частичных совпадений. С его помощью ученые сравнили последовательности спейсеров с геномами самой бактерии и заражающих ее вирусов. Совпадений с собственным геномом почти не было, а значит, источником спейсеров не являются участки бактериального генома. Преобладали совпадения с вирусными геномами, однако для большинства спейсеров совпадений по-прежнему найдено не было. Видимо, они произошли от еще не известных компонентов мобилома (совокупности мобильных элементов), но скорее всего, от бактериоспецифичных вирусов.

Добавить в избранное

Вам будет интересно