Воскресное чтение. Обзор научной периодики за 23–29 августа

Заболевания опорно-двигательного аппарата

1. Американские исследователи продемонстрировали, что ген TRPV4, кодирующий белок кальциевого канала, является регулятором и одновременно маркером хондрогенеза (формирования хряща в организме). Экспрессия TRPV4 происходит в хрящевых тканях и важна для развития скелета. Мутации в гене вызывают скелетные дисплазии, которые могут привести к смерти новорожденного. Исследователи обнаружили, что в хондрогенных популяциях стволовых клеток специфично растет экспрессия гена TRPV4 и активность белка-продукта, то есть повышается активность кальциевого сигналинга. Активация TRPV4, в свою очередь, усиливает пролиферацию клеток и продукцию внеклеточного матрикса, в особенности коллагена типа II. Исследователи считают, что их открытие приблизит возможность регенерации хрящевой ткани при заболеваниях и переломах. Среди соавторов статьи в Stem Cells — сотрудники компаний Cytex Therapeutics и Regeneron Pharmaceuticals.

2. Самое крупное исследование генетики остеоартрита опубликовано на этой неделе в Cell. Международная группа ученых проанализировала данные 825 000 людей из 9 разных популяций и выявила 52 новых однонуклеотидных варианта (SNV), являющихся факторами риска заболевания, а также новые таргетные гены для терапии заболевания. Три специфических для женщин варианта расположены рядом с геном FANCL, мутации в котором приводят к преждевременной овариальной недостаточности и раннему наступлению менопаузы. Один из SNV, ассоциированных с ранним развитием остеоартрита, расположен вблизи генов NEFM и DOCK5: первый связан с удлинением нервных окончаний, второй играет важную роль в резорбции кости. Из 71 мишеней для терапии, отобранной в ходе анализа данных, семь (CHST3, VDR, TNFSF11, IGF1R, NR3C1, CHRM2, NOS3) впервые ассоциированы с остеоартритом, причем на некоторые из них воздействуют уже одобренные лекарственные препараты.

Возраст, генетика, репродуктивная биология

3. Исследователи из Канады раскрыли возможные причины возрастного снижения репродуктивного потенциала у самок млекопитающих. Они показали, что в ооцитах старых мышей некоторые хромосомы в процессе мейоза двигаются медленнее. Это, в свою очередь, приводит к анеуплоидии — возникновению клеток с аномальным числом хромосом. Замедление в движении хромосом происходит в анафазе мейоза. Исследователи разделили «отстающие» хромосомы на два класса: отставание хромосом класса I часто приводят к анеуплоидии, в то время как отставание хромосом класса II преимущественно безвредно. Когда ученые искусственно продлили процесс мейоза, это позволило хромосомам класса I достичь пункта назначения. Такая контролируемая пролонгация мейоза может быть использована в будущем для борьбы с бесплодием у женщин.

4. Новое исследование данных Биобанка Великобритании установило неожиданный факт: вероятность развития заболевания, к которому у человека есть генетическая предрасположенность, может снижаться с возрастом. Авторы выбрали 24 распространенных заболевания и подсчитали относительный риск развития каждого из них со временем. Для девяти заболеваний (гипотироидизм, гипертензия, атеросклероз и т.д.) влияние генетических факторов на риск сильнее всего в раннем возрасте и со временем снижается. Возможная причина в том, что с возрастом усиливается влияние внешних факторов, взаимодействия между генами и окружающей средой. В итоге риск, связанный с влиянием окружения, превышает риск, обусловленный генетическими факторами.

Морфогенез

5. Как выяснили авторы статьи в Science, ключевую роль в запуске развития латеральных (боковых) корней растений играют ретиноиды — класс соединений, включающий витамин А и родственные ему вещества. Интересно, что хотя в человеческом организме ретиноиды не синтезируются, а поступают извне с пищей, они тоже связаны с инициацией органогенеза. Ретиноальдегиды в совокупности с белками, которые их связывают, регулируют дифференциацию стволовых клеток в процессе эмбриогенеза, причем эти белки сходны по структуре у животных и растений. Таким образом, это исследование помогает лучше понять органогенез не только у растений, но и у животных.

Лекарственная устойчивость

6. Шведские и норвежские ученые опубликовали в Current Biology результаты исследования антибиотикорезистентности и ее динамики в последние несколько веков. Они секвенировали образцы зубного налета с медвежьих черепов, которые хранились в музеях; всего исследовали 57 образцов зубного налета медведей, живших с 1842 по 2016 год. Образцы разделили по периодам — до массового производства антибиотиков (ранее 1951 года), рост применения (1951–1970), начало опасений по поводу лекарственной устойчивости (1971–1985), первые ограничительные меры (1986–2000), снижение в Швеции продаж антибиотиков и более низкие показатели антимикробной устойчивости по сравнению с другими европейскими странами (после 2000 года). Сиквенсы сравнивали с базой данных антибиотикорезистентности CARD. Ожидаемо, разнообразие генов лекарственной устойчивости возрастало со временем (что связано с появлением новых антибиотиков), однако начало падать после введения ограничительных мер. При этом распространение и разнообразие генов антибиотикорезистентности не зависело от того, обитало животное близко или далеко от человеческих поселений.

Интересно, что российские ученые не так давно нашли в пасти бурого медведя антибиотик, который производит резидентная бактерия.

7. Авторы статьи в Science разработали метод прямой генетики для эффективной изоляции мутантов с высокой выживаемостью у любых культивируемых видов бактерий. Они обнаружили у микобактерии мутацию, которая выводит из строя ферменты биосинтеза аргинина и активирует ген регулятора транскрипции WhiB7. Мутация вызывает три различных формы устойчивости к антибиотикам с разными мишенями: канамицину, рифампицину и кларитромицину. Это объясняет, каким образом воздействие одного антибиотика может вызвать устойчивость к другим, и указывает на медиатор множественной устойчивости WhiB7 как на перспективную мишень терапии.

Цитокины

8. Ученые из Университета Вашингтона (Сент-Луис) описали причину долгосрочных повреждений легких после респираторных вирусных инфекций. Исследовали ткани легких мышей на 12-й и 21-й день после инфицирования вирусом Сендай. При заражении вирусом две популяции стволовых клеток, базальные и альвеолярные эпителиальные клетки типа 2 (АТ2), трансформируются как в клетки, продуцирующие мокроту, так и в клетки, продуцирующие цитокины — молекулы, которые привлекают клетки иммунитета Этот процесс обусловлен интерлейкином-33 (IL-33). У генно-модифицированных мышей с дефицитом IL-33 в стволовых клетках легких при заражении вирусом было менее выражено воспаление, продукция мокроты, разрастание клеток, соответственно, меньше были и повреждения легких. При этом способность бороться с инфекцией была одинаковой у мышей дикого типа и у генно-модифицированных. Исследователи считают, что понимание этого механизма поможет уменьшить повреждения легких при инфекциях.

9. Группа под руководством исследователей из Венского университета, опубликовавшая статью в Nature, показала, что цитокин APRIL (A Proliferation Inducing Ligand) может влиять на развитие атеросклероза. У мышей с подавленной экспрессией этого цитокина болезнь прогрессировала быстрее. Такого же эффекта удалось достичь при введении мышам блокирующих APRIL антител. APRIL продуцируется в стенках артерий и связывается с протеогликаном внутренних стенок артерий под названием перлекан (или гепарансульфатпротеогликан 2). Ингибирование APRIL у линии мышей с измененной конформацией перлекана никак не сказалось на развитии атеросклероза. Исследователи обнаружили специфическое антитело, которое улучшает связь протеогликана и цитокина, замедляет развитие атеросклероза и уменьшает размеры атеросклеротических бляшек.

Древняя ДНК

10. В Science опубликована статья о генетике людей, живших с позднего неолита до раннего бронзового века (4900–1600 лет до н.э.) на территории центральной Европы, в Богемии. Исследовали 261 геном и установили, что еще до начала миграций степных народов в центральную Европу ее население уже было генетически неоднородным. Например, в геномах представителей культуры шнуровой керамики (2900–2400 до н.э) есть черты сходства с народами ямной культуры и культуры шаровидных амфор. Более того, генетика культуры шнуровой керамики менялась со временем, так, изначально ее мужчины были носителями пяти линий Y-хромосом, а позже осталась только одна. Это говорит о том. что отцами большинства потомков стали мужчины одного рода. В то же время женщины происходили из разных народов. В культуре колоколовидных кубков (2500–2200 лет до н.э) также была обнаружена только одна линия Y-хромосом. Примечательно, что ранее этой линии в Богемии не было: картина выглядит так, будто один клан мигрировал в регион и заместил все предыдущие линии. Исследования также показали, что многие Y-хромосомы Унетицкой культуры, широко распространенной в раннем бронзовом веке на территории Европы, происходят из Балтийского региона. Это согласуется с важной ролью региона в торговле балтийским янтарем.

11. В Cell вышло исследование генетического разнообразия носорогов. Международная команда ученых сравнила геномы пяти современных и трех вымерших видов и подтвердила гипотезу географической эволюции носорогов — разделение на «африканскую», «азиатскую» и «индийскую» клады (подробнее на PCR.NEWS). Исследование показало, что у современных носорогов гетерозиготность очень сильно снижена из-за повышенного инбридинга, очевидно. вызванного антропогенным влияением и сокращением численности популяций.

Искусственный интеллект

12. Исследователи из Стэнфорда создали систему, способную предсказывать трехмерные структуры молекул РНК. Новизна подхода состоит в том, что ученые позволили алгоритмам ПО, использующим машинное обучение, самим «открыть» молекулярные механизмы, которые лежат в основе формирования трехмерной структуры молекул. Это избавляет алгоритм от «предвзятости», которая неизбежна при внесенных вручную жестких установках о том, как работают механизмы фолдинга молекул. В данном случае алгоритм не только «открыл» известные механизмы, но и смог найти новые. Исследователи уже тестировали его на белках, и сейчас провели испытания на 18 известных РНК-молекулах, которые были успешно сложены в правильную структуру.

Молекулярная диагностика

13. На этой неделе получила одобрение FDA автоматизированная высокопроизводительная система компании Becton Dickinson — BD Cor. Система автоматизирует анализ Onclarity HPV Assay для генотипирования вируса папилломы человека. Сам тест BD Onclarity HPV был одобрен FDA еще в 2018 году и на данный момент позволяет различить 14 вариантов ВПЧ высокого риска.

14. Китайская компания AnPac Bio-Medical Science подала документы на регистрационные испытания своего прибора, который диагностирует несколько видов рака. Доклинические исследования были закончены в июле 2021 года. Прибор выявляет наиболее уязвимые места в организме для того или иного вида рака, детектируя биофизические сигналы на клеточном и молекулярном уровне; запатентованный алгоритм рассчитывает персонализированные риски для пациента. Уже сейчас прибор способен диагностировать 11 типов рака. Компания предполагает начало клинических испытаний в первой половине 2022 года.