Миниатюрные крабы, управляемые лазером, и другие новости недели

Биомедицинская робототехника

1. Инженеры из Северо-Западного университета (США) вместе с китайскими коллегами разработали крошечного робота на дистанционном управлении. Робот похож на краба шириной полмиллиметра и может передвигаться со средней скоростью в половину его размера в секунду. Подвижность основана на обратимой термической деформации материала, из которого он сделан. Для этого разработчики точечно нагревали лазером определенные участки робота, создавая условия для деформации его оболочки, приводящей к движению. Из-за маленьких размеров краба оболочка остывала практически моментально, возвращаясь в исходное состояние, и робот делал шаг — в данном случае уменьшение размера приводило к увеличению скорости. Направление движения тоже контролировалось лазерным лучом. Сборка робота основана на технологии, представленной той же группой восемь лет назад: детали сначала распечатывают на плоской поверхности, затем перемещают на слегка натянутую резиновую подложку. При расслаблении деформация подложки заставляет плоские части сворачиваться в необходимую форму. Таким методом можно создавать подвижных роботов любых форм и размеров. Авторы называют эту работу «творческой фантазией», но считают, что технология может найти применение в сосудистой хирургии, таргетной терапии рака и множестве других биомедицинских областей.

2. Еще одно чудо инженерной мысли с потенциалом применения в биомедицинских исследованиях представили ученые из Корнеллского университета с коллегами. Электронная платформа, покрытая микроскопическими ресничками, может контролировать движение жидкостей в микрофлюидных установках. Каждая ресничка управляется отдельно, что позволяет создавать разнонаправленные и даже циклические потоки. При изменении напряжения поверхность реснички последовательно окисляется и восстанавливается, что вызывает ее биение, напряжение срабатывания — 1 вольт. Авторы также продемонстрировали возможность дистанционного управления платформой с помощью света через комплементарную структуру металл-оксид-полупроводник (CMOS). Разработка может быть использована для широкого спектра микрофлюидных медицинских исследований, причем диагностические системы, которые можно создать с применением этой технологии, по оценке авторов, будут стоить в пределах десяти долларов.

Молекулярная биология

3. Таргетное редактирование генов при помощи CRISPR-Cas9 могло бы стать очень эффективным терапевтическим подходом, однако белок Cas9 слишком большой, чтобы поместиться в аденоассоциированные векторы, используемые для доставки. В работе, опубликованной в Science Advances, детально проанализирована структура белка IscB — вероятного филогенетического предшественника Cas9, который почти на 60% меньше. Ассоциированная с ним ωРНК одновременно выполняет функции crРНК и транс-активирующей crРНК: ее вариабельный участок нацеливает системы на мишень, а консервативный взаимодействует с белком. Структура комплекса IscB с ωРНК была исследована при помощи криоэлектронной микроскопии высокого разрешения и продемонстрировала значительное архитектурное и механическое сходство с Cas9. Выделенный белок оказался чрезвычайно активен in vitro, однако его эффективность при редактировании ДНК в культурах клеток оказалась довольно низкой. По словам авторов, у них есть идеи о том, что может быть причиной таких различий, и они надеются в скором времени их проверить.

4. Методы РНК-секвенирования отдельных клеток и баркодирования, основанного на CRISPR-Cas9, значительно улучшили понимание механизмов развития тимуса. Результаты кропотливой работы исследователей из Института иммунобиологии и эпигенетики общества Макса Планка опубликованы в Nature: им удалось выявить две популяции бипотентных клеток-предшественников эпителиальных клеток в тимусе мышей. Первая популяция – пренатальные предшественники кортикальных клеток эпителия, вносящие вклад в образование Т-клеток, а вторая, возникающая постнатально, — клетки-предшественники медуллярных слоев эпителия, которые не допускают развития аутоиммунных реакций, сдерживая распространение аутореактивных Т-лимфоцитов. Обработка фактором роста Fgf7, вопреки ожиданиям, не приводит к истощению пула стволовых клеток и более ранней остановке роста, а лишь способствует постепенному увеличению микроокружения тимуса и приводит к формированию его нормальной структуры. Этот результат, по мнению авторов, может стать важным шагом к развитию терапевтических подходов для лечения аутоиммунных заболеваний и возрастных нарушений работы тимуса.

5. На клетках дрожжей ученые подробно исследовали роль убиквитинирующего фермента E2 – продукта гена Rad6 и показали, что в условиях стресса Rad6 убиквитинирует рибосомы по сайту K63 [лизин-63], тем самым регулируя процессы трансляции белков. Этот фермент, в свою очередь, подвержен окислительно-восстановительной регуляции и может ингибироваться путем образования дисульфидной связи с убиквитин-активирующим белком Uba1. Интересно, что человеческий гомолог Rad6 – UBE2A – ассоциирован с развитием синдрома Насцименто, симптомами которого являются неспособность к обучению и характерные изменения черт лица пациентов. Пока неизвестно, как одна мутация в гене может приводить к столь серьезным последствиям, однако более подробное исследование функций Rad6 и его участия в клеточном ответе на стресс может улучшить понимание механизмов развития синдрома и возможных способов его лечения.

Нейробиология

6. Дофамин — очень распространенный нейромедиатор, участвующий в работе многих синапсов, и изучение динамики его концентрации важно как для фундаментальных, так и для прикладных задач. Новый наносенсор, разработанный учеными из Германии, позволит изучать процесс высвобождения дофамина с высоким пространственно-временным разрешением. Сенсор под названием AndromeDA — это нанотрубка, поверхность которой модифицирована молекулами, меняющими флуоресцентные свойства в присутствии дофамина. На культуре здоровых нейронов авторы показали, что при помощи AndromeDA можно точечно визуализировать высвобождение дофамина и отслеживать его диффузию. Они выявили утолщения на поверхности клеток, в которых могут высвобождаться везикулы с дофамином, и показали, что горячие точки выброса нейромедиатора расположены неоднородно и встречаются всего в 17% этих утолщений. По словам авторов, этот наносенсор можно использовать для изучения динамики дофамина при таких патологиях, как болезнь Паркинсона.

7. Связи между отдельными воспоминаниями утрачиваются при возрастной деменции или болезни Альцгеймера. Ученые из США исследовали молекулярные механизмы формирования таких связей у мышей и даже предложили возможный препарат для терапии нарушения этого механизма. Оказалось, что экспрессия гена C-C рецептора хемокина 5 (C-C chemokine receptor type 5, CCR5) регулирует величину временного промежутка, в течение которого может быть выстроена связь между двумя воспоминаниями: повышенный уровень его экспрессии снижал возбудимость определенных популяций нейронов, и формирование связей ухудшалось. При этом мыши с нокаутированным CCR5 оказались способны связывать больше воспоминаний, чем обычные мыши. Известно, что CCR5 участвует в проникновении ВИЧ в Т-лимфоциты человека, и существует ряд антиретровирусных препаратов, направленных на блокирование этого рецептора. Ученые показали, что один из таких препаратов – маравирок, одобренный FDA в качестве компонента антиретровирусной терапии, —нормализует формирование временных связей между событиями в памяти возрастных мышей. Возможно, в будущем его удастся использовать для лечения ранней потери памяти.

Механизмы резистентности

8. Многие антибактериальные препараты нарушают синтез белка, в то время как антимикотиков с такими свойствами существует значительно меньше. Считалось, что рибосомы в клетках грибков слишком похожи на рибосомы человека, чтобы можно было добиться достаточной селективности подобных лекарств. Международная группа исследователей изучила рибосомы грибка Candida albicans при помощи криоэлектронной микроскопии с субатомным разрешением и сравнила полученные структуры с рибосомами дрожжей и кролика. Изучая структуры рибосом, связанных с различными ингибиторами, ученые выявили мутацию, которая обуславливала устойчивость клеток C.albicans к циклогексимиду — антимикотику, эффективному против некоторых других грибков. Эта мутация — замена пролина на глутамин в консервативном Е-сайте рибосом, приводящая к уменьшению сайта, — препятствовала связыванию молекул циклогексимида, но не влияла на действие его аналога филлантозида. C. albicans обычно вызывает зуд и раздражение кожи, но в некоторых случаях приводит к тяжелым системным инфекциям. Детальное описание структуры ключевых сайтов его рибосом может способствовать разработке новых селективных препаратов для лечения грибковых заболеваний.

9. Плазмиды, обеспечивающие устойчивость к антибиотикам, могут очень быстро распространяться не только между бактериями одного вида, но и внутри смешанных бактериальных сообществ. Плазмиды часто содержат полезные для выживания гены, однако их репликация замедляет размножение бактерий. Авторы статьи, опубликованной в PNAS, детально проанализировали динамику передачи плазмид от клетки к клетке под действием антибиотика и в условиях его отсутствия. Результаты говорят о том, что межвидовая передача и распространение антибиотикорезистентности в условиях стресса может осуществляться достаточно быстро. В дальнейшем авторы планируют проанализировать динамику передачи плазмид в более сложных бактериальных сообществах, например, в микробиомах сточных вод.

Лекарственные препараты

10. Источником потенциального антионкогенного лекарства оказались довольно распространенные мягкие кораллы. В их клетках обнаружены кластеры генов, отвечающих за биосинтез терпенов, к которым относится элеутеробин — вещество с противоопухолевой активностью. Мягкие кораллы используют терпены для защиты клеток от хищников: эти вещества токсичны и легко всасываются в кровь через ЖКТ — таким образом, противоопухолевые препараты на их основе могут быть эффективны даже в форме таблеток. Ученым удалось идентифицировать гены ферментов, отвечающих за синтез предшественников терпенов, и получить бактерии, способные вырабатывать эти вещества в лабораторных условиях. Для этого они выделяли последовательности, напоминающие гены, которые кодируют биосинтез похожих веществ у других организмов. Бактерии, получившие плазмиду с этим набором генов, синтезировали ряд предшественников терпенов, и авторы предполагают, что эти результаты однажды позволят получать элеутеробин в количествах, достаточных для применения в онкотерапии.

11. Гипометилирующие препараты (hypomethylating agents, HMA) на сегодня являются одним из ключевых методов лечения миелодиспластического синдрома – тяжелого гематологического заболевания, которое может приводить к развитию лейкоза. Ранее предполагалось, что HMA могут способствовать активации онкогенов и развитию рака у пациентов, но точный механизм их действия не был описан. В когортном исследовании действия HMA на клетки пациентов ученые выяснили, что такая терапия способствует активации гена SALL4 у почти 40% пациентов и ухудшению их прогноза. Деметилирование 5’ участка SALL4 было критичным для повышения уровней его экспрессии. У мышей с повышенным уровнем экспрессии SALL4 развивался острый миелобластный лейкоз и опухоли в печени, а нокаут этого гена показал, что его активность необходима для выживания раковых клеток. Авторы делают вывод, что необходимо обращать особое внимание на паттерны метилирования SALL4 у пациентов, получающих терапию HAL, и вовремя вводить комбинированные терапевтические подходы.

12. Многие лекарства для перорального приема выпускаются в форме таблеток или капсул: в такой форме их обычно можно хранить долгое время при комнатной температуре. Это особенно критично для регионов с дефицитом чистой воды и отсутствием электричества, в которых часто возникают и распространяются инфекционные заболевания. Однако дать таблетку младенцу или маленькому ребенку может быть очень сложно — на эту проблему обратили внимание ученые из Массачусетского технологического института. В качестве альтернативы они предложили масляную основу (олеогель), консистенция которой может варьировать от густой жидкости до йогуртоподобной массы. Олеогели можно получать из множества растительных масел, например, кунжутного, и использовать для растворения гидрофобных лекарств. Авторы показали, что олеогели с растворенными в них препаратами могут быть стабильны в течение длительного времени при температуре до 40 °С. Доставка при помощи олеогелей четырех препаратов, используемых для лечения инфекционных заболеваний, оказалась достаточно эффективной на свиной модели. Эту лекарственную форму можно использовать не только для лечения инфекций в проблемных регионах, но и в педиатрии и даже в паллиативной медицине.

Новости компаний

13. Стартап Domus Diagnostics разрабатывает новую безинструментальную изотермическую системы быстрой молекулярной диагностики инфекционных заболеваний. В настоящий момент система проходит валидацию для COVID-19, но ее варианты могут быть также применены для диагностики других инфекций, в том числе эндемичных для неблагополучных регионов. Технология системы включает в себя мультиплексную RT-LAMP и запатентованный метод лиофилизации, позволяющий получать стабильные легко модифицируемые наборы. Все необходимые реагенты помещены в лиофилизированную капсулу, стабильную длительное время, а оценочная стоимость производства одного теста может составить всего около двух долларов. Разработка перспективна в сфере диагностики в местах оказания медицинской помощи.

14. Стартап Питсбургского университета ALung Technologies Inc приобретен крупной биомедицинской компанией LivaNova спустя шесть месяцев после того, как главная разработка ALung — искусственное легкое, позволяющее очищать кровь пациентов от углекислого газа, — была одобрена FDA. LivaNova занимала лидирующие позиции на рынке производства устройств для поддержания кровообращения и работы сердца, а пандемия только ускорила развитие технологий компании в области терапии респираторных патологий. Разработка ALung предлагает альтернативу травматичной искусственной вентиляции легких и сейчас находится на стадии запуска в массовое производство. Стартап был основан в 1997 году, и LivaNova инвестировала в его развитие в течение последних двух лет. Как сказал Пол Бакман, президент отделения расширенной поддержки кровообращения в компании LivaNova: «Пациенты кардиологии часто становятся респираторными и наоборот… и ALung прекрасно вписывается в нашу компанию, так как они делают нечто уникальное, и во многом наши технологии и популяции пациентов пересекаются».