Воскресное чтение. Обзор научной периодики за 24–30 июня
Микробиом, болезнь Альцгеймера, транскриптом и развитие органов, терапия рака, ожирение и многое другое.
Микробы
1. В июньском выпуске журнала Nature medicine вышло сразу две статьи, посвященные изучению микробиома кишечника человека. Так, ученые Гарвардской медицинской школы провели метагеномное исследование микробиома кишечника спортсменов и людей, не занимающихся спортом. Оказалось, что кишечная микробиота марафонцев содержит штамм Veillonella atypica. Для этого микроорганизма единственным источником углеводородов является лактат, который в избытке накапливается в организме во время физических нагрузок. Veillonella atypica метаболизирует лактат до пропионата, тем самым помогая бегунам-марафонцам улучшать спортивные результаты.
2. В другой работе проведено исследование микробиоты кишечника младенцев с пищевой аллергией и без неё. Анализ метагеномных данных позволил идентифицировать виды бактерий, способных предотвращать развитие пищевой аллергии. Авторы обнаружили, что два консорциума из пяти или шести видов бактерий кишечника человека, относящихся к классам Clostridia или Bacteroidetes, могут предотвращать пищевую аллергию у модельных животных. Как показали эксперименты на мышах, такие микробные ассоциации активируют путь MyD88/ROR в образующихся Т-регуляторных клетках, тем самым защищая животных от пищевой аллергии.
Болезнь Альцгеймера
3. Результаты исследования, опубликованного в Nature Neuroscience, показывают, что активность микроглии может быть одним из основных факторов, способных замедлить развитие деменции при болезни Альцгеймера. Клетки микроглии являются резидентными макрофагами центральной нервной системы, активность которых регулируется белком TREM2. Для изучения роли микроглии и гена TREM2 в развитии болезни Альцгеймера были использованы мыши с мутацией гена TREM2R47H (вариант гена, связанный со снижением количества клеток микроглии) и мыши, у которых ген TREM2 отсутствовал полностью. В ходе экспериментов у мутантных мышей наблюдали больше повреждений нейронов и выше образование нейрофибриллярных клубков в тканях мозга. Эти результаты открывают новые возможности для создания препаратов для терапии болезни Альцгеймера.
4. Другая статья, представленная в Cell, предлагает возможный новый подход к терапии болезни Альцгеймера, которая является шестой по значимости причиной смерти в США. Авторам на мышиной модели удалось обнаружить новый сигнальный путь, который предотвращает накопление бета-амилоида и регулирует воспалительные процессы в тканях мозга. Исследователи назвали этот путь LC3-ассоциированным эндоцитозом (LANDO). Белок LC3 участвует во взаимодействиях микротрубочек с белками цитоскелета и является регулятором аутофагии. Первоначально новый сигнальный путь был обнаружен в клетках микроглии, однако есть основания предполагать, что LANDO является фундаментальным процессом и функционирует во всех клетках организма.
5. Работа группы американских исследователей, опубликованная в Science Advances, проливает свет на возрастные изменения, способствующие агрегации тау-белка в коре головного мозга при болезни Альцгеймера. На модельных мышах было показано, что у старых животных наблюдается накопление большего количества молекул неправильно свернутого тау-белка в нейронах энторинальной коры, чего не наблюдалось в других областях мозга. Вероятно, что в условиях in vivo нейроны способны поддерживать неправильно уложенный тау-белок в неагрегированном состоянии, что может дать возможность остановить распространение патологии, независимо от его конформационного состояния.
6. Журнал Science Signaling представил результаты работы группы ученых, предполагающих, что ингибирование LIMK1 (LIM domain kinase 1) может предотвратить разрушение дендритных шипиков, вызванное бета-амилоидом. На клетках гиппокампа крыс авторами была показана способность олигомеров бета-амилоида активировать LIMK1 через Rho-киназы, тем самым приводя к дегенерации дендритных шипиков и гипервозбудимости нейронов. Использование ингибиторов LIMK1 предотвращало эти проявления.
Транскриптом
7. Сразу две статьи международных команд исследователей по транскриптомике публикует журнал Nature. В первой работе авторы изучали, как меняется экспрессия генов у животных в разные периоды развития — от раннего органогенеза до взрослой жизни. Были получены транскриптомы образцов тканей головного мозга, мозжечка, сердца, почек, печени, яичников и яичек, полученных от людей, макак-резусов, мышей, крыс, кроликов и курицы. Сравнение паттернов экспрессии генов у разных видов показало, что сходные гены экспрессируются в органах разных животных во время одних и тех же стадий развития.
8. Во второй статье с использованием того же набора транскриптомных данных исследователи изучили динамику развития длинных некодирующих РНК (long noncoding RNAs, lncRNA). В результате для каждого вида было идентифицировано от 15 000 до 35 000 кандидатов в lncRNA, большинство из которых являются видоспецифичными.
Ожирение
9. Как сообщает Scientific reports, ученые из Ноттингемского университета продемонстрировали in vitro и in vivo стимулирующее влияние кофеина на термогенез в бурой жировой ткани. Как оказалось, кофеин усиливает экспрессию белка UCP1 (uncoupling protein 1) в митохондриях адипоцитов, что связано с биогенезом митохондрий, а потребление кофе взрослыми людьми стимулировало локальный подъем температуры надключичной области (депо бурой жировой ткани у взрослых). Результаты позволяют предполагать, что кофеин может найти применение в терапии ожирения, диабета или метаболического синдрома у взрослых людей.
10. В журнале PLoS One опубликована статья немецких исследователей, в которой предполагается возможность передачи склонности к ожирению по наследству от отца к детям. С целью проверки гипотезы был проведен анализ влияния индекса массы тела мужчины на эпигеном сперматозоидов и наличие связи с метилированием ДНК пуповинной крови следующего поколения. В результате была показана гендерно-специфическая корреляция между отцовским индексом массы тела и метилированием трех участков ДНК из пуповинной крови новорожденных детей. Авторы делают вывод, что ожирение у мужчин номинально может быть связано с эпигенетическими модификациями ДНК сперматозоидов у человека, что может влиять на эпигеном следующего поколения.
Опухоли
11. Исследование, представленное в PNAS, раскрывает механизм действия длинной некодирующей РНК на метастазирование аденокарциномы легкого. В экспериментах in vitro и in vivo авторы показали, что длинная некодирующая РНК LINC00673-v4, экспрессия которой повышена у пациентов, усиливает метастазирование клеток опухоли. Выяснилось, что LINC00673-v4 является скаффолд-молекулой, обеспечивающей конститутивное взаимодействие и активацию белков WNT/β-catenin сигналинга. Полученные данные предполагают потенциальную возможность использования LINC00673-v4 в качестве мишени для предотвращения метастазирования клеток аденокарциномы.
12. Статья в журнале Science translational medicine сообщает, что селективный антагонист рецептора аргинина-вазопрессина (AVPR1A) релковаптан (relcovaptan), предотвращает проявления рака предстательной железы, устойчивого к кастрации, и уменьшает метастатический рост клеток опухоли на мышиной модели. Исследователи обнаружили непосредственную связь рецептора аргинина-вазопрессина с пролиферацией андроген-зависимых клеток опухоли, которая является одной из причин развития устойчивости к кастрации.
13. Другая статья журнала Science translational medicine предлагает решение проблемы эффективности терапии рака с помощью цитокинов. Клиническое применение цитокинов для лечения рака пока остается ограниченным из-за низкой эффективности. Дело в том, что растворимые цитокины быстро выходят из тканей опухоли и начинают воздействовать на весь организм. Чтобы задержать цитокины на месте, исследователи сшили противоопухолевые цитокины с коллаген-связывающим белком люмиканом. Внутриопухолевая инъекция таких сшитых белков в сочетании с другими иммунотерапевтическими подходами стимулировала системный противоопухолевый иммунитет без токсичности у модельных животных.
Технологии
14. В работе, опубликованной в журнале PNAS, ученые из Института биологических исследований Солка, Калифорнийского университета в Сан-Диего и Университета Иллинойса представляют алгоритм scHiCluster, предназначенный для визуализации и сравнения трехмерных структур геномов отдельных клеток, полученных с помощью Hi-C (метод изучения трехмерных структур геномов).
Споры и расследования
15. Патентные споры за изобретение CRISPR между Калифорнийским университетом и Институтом Брода разгорелись с новой силой после того как Ведомство по патентам и товарным знакам США выдало Институту Брода несколько патентов на метод CRISPR у эукариот. Споры между двумя институтами длятся уже три года, и были приостановлены апелляционным судом США в сентябре 2018-го. Причинами споров за право называться изобретателем технологии CRISPR стали работы Дженнифер Дудны из Калифорнийского университета и Фэн Чжана из Института Брода. Дудна впервые продемонстрировала использование CRISPR в качестве инструмента редактирования генома в июне 2012 года, но не показала его работу в клетках эукариот. Команда Фэн Чжана в январе 2013 года опубликовала статью, в которой CRISPR был использован у эукариот. Обе работы были опубликованы в журнале Science.
16. Как сообщает ScienceInsider, Национальные институты здравоохранения (NIH) требуют соблюдения правил, обязующих своих грантополучателей сообщать об иностранных грантах и работе за пределами основного места работы. Усиление требований связано с тем, что часть грантополучателей не сообщают о грантах, полученных от иностранных организаций (институтов, фондов и т.п.). Некоторые из ученых работали за пределами США по иностранным гранам по 8 месяцев в году, при этом получая заработную плату и финансирование по основному месту работы. В расследованиях иногда принимало участие ФБР. По словам высокопоставленного чиновника из NIH, университетам пришлось уволить много ученых и вернуть деньги.