Воскресное чтение. Обзор научной периодики за 25–31 января (без коронавируса)

Вакцина от лептоспироза, молекулярные основы церебральной малярии, тетраплоидные раковые клетки, новый биомаркер для ранней диагностики болезни Альцгеймера и многое другое.

Художник
Наталья Дюкова

Инфекции

1. Среди зоонозных инфекций лептоспироз, вызываемый бактериями-спирохетами рода Leptospira, лидирует по распространенности и летальности. Лептоспироз у человека могут вызывать более 300 сероваров лептоспиры, что существенно усложняет разработку универсальной вакцины. Авторы нового исследования, опубликованного в eLife, начали разработку живой аттенуированной вакцины от лептоспироза на основе недавно описанной мутантной формы лептоспиры. Мутант имеет дефекты в гене, кодирующем белок жгутика FcpA, и потому неспособен к движению. Как показали эксперименты на животных моделях, однократное введение лептоспиры, дефектной по FcpA, вызывает мощный адаптивный гуморальный ответ. Это обеспечивает защиту от других патогенных сероваров лептоспиры. Детальный анализ показал, что мишенями иммунного ответа стала небольшая группа функционально значимых и высококонсервативных белков лептоспиры, за счет чего живая аттенуированная вакцина защищает от множества сероваров бактерии.

2. Африканский трипаносомоз, или сонная болезнь, — одно из самых известных протозойных заболеваний. Трипаносом, вызывающих сонную болезнь, переносят мухи цеце. Вакцины против сонной болезни нет, и самым надежным на данный момент методом профилактики болезни считается борьба с мухами цеце, однако нейротоксические инсектициды, чаще всего используемые для этой цели, пагубно воздействуют на окружающую среду. Как сообщается в новой работе, опубликованной в PLoS Biology, экологически безвредной альтернативой для борьбы с мухами цеце может быть препарат нитисинон, одобренный FDA. Нитисинон ингибирует метаболизм тирозина. Повышенное содержание тирозина в крови, которую высасывает муха цеце или другое кровососущее насекомое, оказывается для них губительным. В то же время нитисинон совершенно безвреден для шмелей. Авторы работы построили математическую модель и показали, что нитисинон может существенно снизить заболеваемость трипаносомозом в Африке южнее Сахары.

3. Когда эритроциты, содержащие внутри малярийного плазмодия Plasmodium falciparum, поступают в микрососуды головного мозга, возникают воспаление, непроходимость сосудов и отек мозга. Это состояние называют церебральной малярией. Предыдущие исследования показали, что за это явление ответственны молекулы адгезии ICAM-1 и EPCR, располагающиеся на клетках эндотелия и связывающие белки плазмодия PfEMP1. Авторы новой работы, опубликованной в Journal of Experimental Medicine, на сфероидной модели гематоэнцефалического барьера показали, что связывание инфицированных эритроцитов с эндотелием при участии ICAM-1 приводит к разрушению гематоэнцефалического барьера и набуханию клеток эндотелия.

Молекулярная биология

4. Основу стресс-гранул составляют РНК-связывающие белки G3BP1 и G3BP2 (от англ. Ras GTPase-activating protein-binding proteins). Новое исследование, опубликованное в Cell, показало, что эти белки локализуются вблизи мембран лизосом со стороны, которая обращена в цитоплазму, и заякоривают там белковый комплекс TSC (от англ. tuberculosis sclerosis complex) в условиях голода и нехватки питательных веществ. Комплекс TSC является косвенным ингибитором mTORC1 — важнейшего регулятора анаболизма. TCS ингибирует малую ГТФазу RHEB, которая необходима для активации mTORC1. Когда клетка не испытывает нехватки в питательных веществах, аминокислоты и инсулин ингибируют TSC. Заякоривание TSC вблизи лизосом за счет G3BP1 и G3BP2 подавляет сигнальный путь mTORC1. Недостаток TSC и G3BP1 в клетке приводит к повышенной активации mTORC1, что существенно изменяет фенотип клетки. В частности, низкий уровень экспрессии G3BP1 связан с повышенной подвижностью клеток рака молочной железы с гиперактивным mTORC1, а подавление экспрессии гомолога G3BP1 у рыбок данио-рерио вызывает существенные нарушения в развитии нервной системы и приводит к гиперактивации нейронов.

Микробиом

5. Состав антител класса IgA на слизистой кишечника влияет на представленность отдельных групп микроорганизмов в составе кишечного микробиома. В недавнем исследовании, опубликованном в Nature Immunology, сообщается, что у мышей с ограниченным репертуаром антител формируется сообщество бактерий, способных усиленно метаболизировать тирозин. Эти бактерии выделяют p-крезолсульфат — сульфатированное производное тирозина, которое предотвращает аллергическое воспаление в дыхательных путях. Дело в том, что p-крезолсульфат подавляет выработку хемокина CCL20 клетками эпителия, выстилающего дыхательные пути, нарушая сообщение между сигнальными путями эпидермального фактора роста (EGF) и Toll-подобного рецептора 4 (TLR4).

Нейробиология

6. Пациенты, страдающие рассеянным склерозом, могут также испытывать когнитивные дисфункции, обусловленные структурными и функциональными нарушениями коры головного мозга. В новой работе, опубликованной в Nature Neuroscience, установлены молекулярные причины нарушений в работе коры при рассеянном склерозе. Авторы исследования показали, что воспаление в коре сопровождается массовым исчезновением дендритных шипиков у нейронов. Те шипики, которые будут уничтожены, накапливают кальций и устраняются активированной микроглией или другими макрофагами. Примечательно, что воспрепятствовать процессу утраты синапсов в коре можно с помощью антагониста рецептора колониестимулирующего фактора-1, блокирующего активацию макрофагов.

Онкология

7. Злокачественные клетки часто подвергаются разнообразным геномным перестройкам, в том числе и полному удвоению генома. Как правило, удвоение полного генома происходит на ранних этапах онкогенеза, а образующиеся в результате тетраплоидные клетки отличаются пониженной стабильностью и служат «топливом» для развивающейся опухоли. Новое исследование, вышедшее в Nature, посвящено молекулярным механизмам, позволяющим тетраплоидным клеткам адаптироваться к их повышенной плоидности. Ученые отсеквенировали геномы клеток из почти 10 тысяч образцов первичных злокачественных опухолей человека, а также примерно 600 линий раковых клеток и выявили общие для тетраплоидных опухолевых клеток слабые места. В частности, тетраплоидные раковые клетки по сравнению с диплоидными более чувствительны к ингибиторам контрольных точек. Особенно важным для тетраплоидных клеток оказался ген KIF18A, продуктом которого является кинезин, активный во время митоза. У диплоидных клеток нет строгой необходимости в этом белке для разделения хромосом во время митоза, однако для нормального деления тетраплоидных клеток он критически необходим. Исследователи заключают, что тетраплоидные клетки могут быть удобной мишенью для противораковой терапии, которая не будет вредить нормальным диплоидным клеткам организма.

8. Американские ученые установили соответствие между прогнозом и молекулярными профилями опухоли у пациентов, страдающих от рецидивирующей медуллобластомы. Они изучили молекулярные профили опухоли и клинические проявления (в том числе и время жизни после рецидива) у почти 400 детей и подростков, страдающих от повторно развившейся медуллобластомы. Результаты исследования опубликованы в Journal of Clinical Oncology. Авторы работы выявили некоторые закономерности, в частности, у 38% пациентов, несущих мутации в белках сигнального пути Sonic Hedgehog, повторная медуллобластома представляла собой изолированную локальную опухоль. Медуллобластомы, молекулярный профиль которых соответствует группе 4 согласно классификации медуллобластом по молекулярным свойствам, отличаются наиболее медленной прогрессией.

9. В исследовании, опубликованном в Cell Reports, описан новый маркер плохого прогноза при остеосаркоме — повышенная экспрессия гена PHGDH, кодирующего фосфоглицератдегидрогеназу. Ингибирование этого фермента снижает скорость пролиферации клеток, подавляет работу цикла трикарбоновых кислот и вызывает накопление ненасыщенных липидов, разветвленных аминокислот и промежуточных продуктов цикла метионина, которые запускают сигнальный путь mTORC1, поэтому клетки остеосаркомы не погибают. Повышенная активность пути mTORC1 повышает чувствительность клеток к его ингибированию, поэтому перспективным подходом к терапии остеосаркомы может быть одновременное применение ингибиторов PHGDH и пути mTORC1.

Диагностика болезни Альцгеймера

10. Канадские ученые нашли биомаркер, который можно использовать для ранней диагностики болезни Альцгеймера. Одним из факторов риска развития болезни считаются нарушения в пути образования внеклеточных везикул, поскольку они играют важную роль во взаимодействии нейронов и глиальных клеток, а также центральной и периферической нервной системы. Известно, что обладатели варианта ε4 гена аполипопротеина E (APOE) входят в группу риска по болезни Альцгеймера. Авторы новой работы проанализировали состав ассоциированных с нейродегенерацией, нейтротрофных и связанных с воспалением белков в составе периферических внеклеточных везикул, а также плазмы крови у пациентов с когнитивными нарушениями, но не страдающими деменцией, разделенных по признаку наличия варианта ε4 APOE. Оказалось, что во внеклеточных везикулах у обладателей аллеля ε4 снижены уровни воспалительных и нейротрофных белков. Показано также, что соотношение содержания пентраксина-2 и α-синуклеина в составе периферических внеклеточных везикул можно использовать в ранней диагностике болезни Альцгеймера еще за 5 лет до появления клинических признаков.

Вирус Зика

11. Одним из самых частых проявлений пренатального заражения вирусом Зика является кальцификация мозга у плода. В новой статье, опубликованной в Nature Microbiology, сообщается, что заражение вирусом Зика запускает образование белка морфогенеза костей (BMP2) в перицитах развивающегося мозга. Этот процесс запускает экспрессию генов, отвечающих за остеогенез, и кальцификацию. Авторы исследования показали этот эффект как на перицитах в культуре, так и на образцах мозга зародышей человека, инфицированных вирусом Зика. Протеаза NS3 вируса Зика не только запускает остеогенную программу в мозге зародыша, но и сама по себе обеспечивает созревание BMP2, разрезая его белок-предшественник. Созревание BMP2, запущенное вирусом Зика, удалось полностью предотвратить введением нейтрализующих антител к BMP2/4.

Медицинская генетика

12. Международный коллектив ученых описал группу наследственных синдромов, обусловленных нарушениями развития нервной ткани, первопричиной которых служат мутации в одном и том же гене — SATB1. Тем не менее, патофизиологические основы этих синдромов отличаются. Белковый продукт этого гена является фактором ремоделирования хроматина и транскрипционным фактором. Миссенс-мутации, затрагивающие ДНК-связывающие домены CUT1 и CUT2, повышают силу связывания белка SATB1 с хроматином и превращают его в транскрипционный репрессор, что приводит к наиболее выраженной клинической картине. Более мягкие симптомы демонстрируют люди с гаплонедостаточностью по SATB1, а также пациенты, у которых образуются «обрезанные» варианты SATB1, которые считываются с поврежденных транскриптов, избежавших нонсенс-опосредованной деградации.

Редактирование генома

13. Для введения однонуклеотидных замен в ДНК используют дезаминазы, которые направляются к последовательности-мишени гидовой РНК. Однако применению дезаминаз в клинике препятствуют опасения об их нецелевой активности. В новой работе, опубликованной в Nature Biomedical Engineering, сообщается о результатах полногеномного и полнотранскриптомного анализа побочных мутаций, введенных цитидиндезаминазами, в гепатоцитах мышей, страдающих фенилкетонурией. Оказалось, что ни в ДНК, ни в РНК клеток не появились побочные мутации, а целевая мутация была исправлена на правильный вариант. Авторы работы заключают, что цитидиндезаминазы можно использовать для лечения наследственных заболеваний печени.

Добавить в избранное

Вам будет интересно