Воскресное чтение. Обзор научной периодики за 28 июня — 4 июля

Болезнь Альцгеймера

1. Считается, что ключевой фактор развития болезни Альцгеймера (БА) — агрегация β-амилоида (Aβ42) в бляшки в головном мозге. Однако уменьшение количества таких бляшек в процессе терапии часто не избавляет от симптомов. Кроме того, амилоидоз головного мозга встречается у 60% людей старше 80 лет, но только у 10% из них развивается деменция. Следовательно, накопление бета-амилоида далеко не всегда приводит к когнитивным нарушениям. Исследователи из США и Швеции предполагают, что для нормальной когнитивной деятельности гораздо важнее сохранение высокого уровня нативно свернутого растворимого Aβ42. Поскольку при агрегации его уровень снижается, целью терапии, по мнению ученых, следует сделать не разрушение уже сформировавшихся бляшек, а восстановление уровня нормального Aβ42 в головном мозге.

Для проверки гипотезы авторы работы проанализировали ПЭТ-снимки головного мозга и спинномозговую жидкость 600 человек с амилоидозом, участвовавших в исследовании «Инициатива по нейровизуализации болезни Альцгеймера». Они сравнили количество бляшек и уровни пептида у людей с когнитивными нарушениями и без них. Оказалось, что независимо от количества бляшек в головном мозге у людей с высоким уровнем пептида умственные способности остаются в норме.

Иммунология

2. Синдром фибромиалгии (FMS) может быть вызван антителами, которые повышают болевую чувствительность нейронов по всему телу. Авторы статьи в The Journal of Clinical Investigations ввели мышам аутореактивные антитела IgG пациентов с фибромиалгией. У мышей развились характерные симптомы: механическая и холодовая гиперчувствительность, снижение силы захвата и двигательной активности. Обедненная иммуноглобулинами G сыворотка пациентов с фибромиалгией таких симптомов не вызывала. При этом IgG были обнаружены в спинальных ганглиях мышей, где увеличивали активность сателлитных глиальных клеток и связывали экспресируемые антигены, но не в ЦНС. После выведения человеческих IgG мыши выздоравливали. Ученые пришли к выводу, что FMS — это заболевание иммунитета, а не нервной системы, и терапия, направленная на снижения титра IgG может снизить симптомы.

3. Исследователи из США показали, что альвеолярные клетки типа II (AT2) играют важную роль в иммунитете. Эти клетки локализованы в паренхиме легких, они продуцируют сурфактант (поверхностно-активное вещество в альвеолах, препятствующее слипанию их стенок), а также способствуют обновлению клеток. Помимо этого, они экспрессируют молекулы главного комплекса гистосовместимости MHC-II, которые обеспечивают презентацию антигена при инфекциях, а в норме экспонирует фрагменты собственных белков клетки на ее поверхности. Это необходимо, чтобы Т-лимфоциты распознавали инфицированные клетки и клетки, в которых нарушен синтез белка. Считается, что только определенные типы иммунных клеток, называемые «профессиональными антигенпрезентирующими клетками», экспрессируют MHC-II в устойчивом состоянии — это В-клетки, дендритные клетки и макрофаги. Другие клетки экспрессируют MHC-II только при наличии воспаления, например, при инфекции. Однако на клетках мышей и человека ученые показали, что клетки AT2 экспрессируют MHC-II на уровнях, сопоставимых со специализированными клетками, независимо от воспаления.

Но также было показано, что несмотря на высокий уровень экпрессии MHC-II, клетки AT2 демонстрируют очень ограниченную способность к презентации антигена по сравнению со иммунными клетками. Однако эта способность у них увеличивается при тяжелых легочных инфекциях, что подтвердили in vivo на мышах. Таким образом, MHC-II в AT2 запускает активацию Т-клеток только в условиях высокой антигенной нагрузки.

Онкология

4. Ингибирование РНК-связывающих белков в раковых клетках, управляемых MYC, приводит к их гибели. C помощью CRISPR ученые последовательно подавляли РНК-связывающие белки, которые регулируют экспрессию генов в клетках трижды негативного рака молочной железы. Они обнаружили 57 РНК-связывающих белков, ингибирование которых вызывает апоптоз раковых клеток, управляемых MYC. Наиболее перспективным среди них оказался белок YTHDF2. Его истощение приводит к неконтролируемому увеличению синтеза мРНК и гибели клетки. Чтобы проверить, насколько безопасно лечить рак путем ингибирования YTHDF2, исследователи создали мышей с системным нокаутом Ythdf2. Мыши были полностью жизнеспособны и здоровы.

5. Ученые из США показали, что медуллобластома, наиболее распространенная и самая смертоносная форма рака головного мозга у детей, использует фермент ГАМК-трансаминазу, чтобы выжить в обедненной питательными веществами спинномозговой жидкости и образовать лептоменингеальные метастазы (метастазы в спинномозговой жидкости или мозговых оболочках). Основная функция гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК) — нейромедиаторная, но из нее получают энергию и здоровые нейроны мозжечка, а за ее расщепление отвечает ГАМК-трансаминаза. В первичной опухоли клетки медуллобластомы синтезируют мало фермента, но, перемещаясь в спинномозговую жидкость, начинают производить его значительно больше. Кроме того, этот фермент замедляет рост клеток, что выгодно метастазам, поскольку мишенью лучевой и химиотерапии являются быстрорастущие клетки. Как отмечают исследователи, поведение клеток медуллобластомы в спинномозговой жидкости больше напоминает поведение нейронов, которые не растут и не слишком интенсивно делятся, чем поведение рака.

Сахарный диабет

6. ГАМК-трансаминаза может также стать новой мишенью для терапии ожирения и сахарного диабета. На мышиных моделях ожирения исследователи из США продемонстрировали, что жир в печени стимулирует высвобождение ГАМК и ГАМК-трансаминазы в гепатоцитах. В мозге ГАМК-трансаминаза разрушает нейромедиатор, но в печени она, наоборот, опосредует синтез ГАМК. Избыточная выработка ГАМК гепатоцитами приводит к дисрегуляции метаболизма глюкозы и пищевого поведения. Ингибирование печеночной ГАМК-трансаминазы этаноламин-О-сульфатом (EOS) или вигабатрином нормализовало уровни глюкозы, инсулина и глюкогона в сыворотке мышей и увеличило чувствительность клеток к инсулину. Нокдаун гена ГАМК-трансаминазы в печени привел к тем же эффектам и к снижению веса. Эти эффекты, как выяснилось, опосредованы блуждающим нервом, и ваготомия печеночных ветвей сделала терапию практически бесполезной, однако сама поспособствовала положительной регуляции метаболизма глюкозы.

7. Протеомное профилирование выявило 3 белка плазмы, высокий уровень которых защищает почки больных сахарным диабетом. В рамках исследования Медицинского факультета Гарвардской медицинской школы и Центра диабета Джослина (США) ученые в течение нескольких лет наблюдали за двумя группами пациентов (всего 358 человек) с диабетом 1 или 2 типа и различной степенью диабетической болезни почек. Проанализировали 1129 белков плазмы и определили, что более высокий уровень белков ANGPT1 (ангиопоэтин 1), TNFSF12 и FGF2 коррелирует с более медленным снижением функции почек. У пациентов с СД 2 типа корреляция была ниже, но все еще прослеживалась. Дополнительные исследования, раскрывающие механизмы защиты почек этими белками, покажут, могут ли они служить биомаркерами для выявления лиц с более низким риском прогрессирования диабетической болезни почек.

Неврология

8. Исследователи из Франции продемонстрировали на мышах, что астроциты играют решающую роль в развитии мозга. После открытия глаз у животных наступает критический период развития зрительной системы, во время которого формируются нейронные (синаптические) цепи. Этот период характеризуется высокой нейропластичностью, которую во многом обеспечивают незрелые астроциты. Также ученые выяснили, что по мере созревания астроцитов экспрессия гена, кодирующего белок коннексин 30 (Сх30), значительно возрастает. В какой-то момент Сх30 становится достаточно, чтобы запустить метаболический каскад, приводящий к закрытию критического периода и снижению пластичности. Исследователи трансплантировали незрелые астроциты из зрительной коры молодых мышей взрослым животным и спустя некоторое время заметили, что пластичность окулярного доминирования взрослых мышей возросла по сравнению с контрольной группой. Таким образом, регуляция Сх30 может стать способом восстановления нейропластичности даже у взрослых особей для реабилитации после повреждений головного мозга или нарушений развития.

Микробиом

9. А социальное поведение мышей регулируют кишечные бактерии. В исследовании, результаты которого опубликованы в Nature, ученые сравнили активность мозга и поведение нормальных мышей и мышей, лишенных кишечных бактерий (стерильных или обработанных антибиотиками). Последние отказывались взаимодействовать с другими мышами, когда их ссаживали в одной клетке. Оказалось, что в мозге лишенных микробиоты мышей активно выделялся кортикостерон, гормон стресса, который тормозил поведенческую активность. Блокирование выработки кортикостерона или его рецепторов возвращало мышам, лишенным бактерий, общительность. Когда мышам со стерильным кишечником вводили бактерию Enterococcus faecalis, у них также снижался уровень кортикостерона и возрастала социальная активность. Но авторы считают, что выработку гормонов стресса модулирует не один вид бактерий, а их совокупность.

Кортикостерон в основном вырабатывается нейронами оси «гипоталамус-гипофиз-надпочечники» (HPA). Удаление надпочечников у лишенных бактерий мышей приводило к снижению кортикостерона, однако как именно кишечные бактерии регулируют уровень гормона, пока остается неясным.

Эпигенетика

10. Платформу REMY (Rapid interrogation of Epigenome Modifications using Yeast surface display) для быстрого исследования эпигеномных модификаций на дрожжевом дисплее разработали ученые из Университета Северной Каролины (США). Модификации гистонов, которые могут происходить на протяжении всей жизни клетки, регулируются ферментами. Поэтому для изучения таких модификаций необходимо отдельно синтезировать гистоны и ферменты (или выделить их из генетически модифицированных бактерий) и соединить это все в пробирке. Новая методика не требует ни химического синтеза, ни выделения и очистки нужных белков. Для производства как фермента, так и гистона используется генетически модифицированная дрожжевая клетка. Модификация происходит непосредственно в клетке, затем модифицированный гистон отображается на поверхности. Благодаря этому анализ упрощается, исследование пары фермент/гистон занимает пару дней вместо недели.

Для демонстрации работы платформы ученые заставили дрожжевые клетки продуцировать гистоны H3 и H4 и фермент р300 — гистоновую ацетилтрансферазу человека, которая переносит ацетил на аминокислотные остатки гистонов. Кроме того, они показали, как ацетилирование одного остатка влияет на ферментативную активность p300 для всех других остатков.

11. Исследование, опубликованное в Science, раскрывает молекулярный механизм отцовского эпигенетического наследования у мелкоцветкового растения Arabidopsis. Ученые из Центра Джона Иннеса (Великобритания) обнаружили, что метилирование генома мужской зародышевой линии направляется малыми интерферирующими РНК (миРНК), которые транскрибируются с транспозонов. Внутри пыльников (мужских репродуктивных частей растения) мейоциты, предшественники сперматозоидов, окружены тапетальными клетками, которые их питают. Тапетальные клетки под воздействием белка CLSY3 производят множество малых молекул РНК, которые затем перемещаются в мейоциты. Здесь они добавляют новые метильные метки к транспозонам и генам с той же последовательностью. Это защищает растения от нарушений митоза и в конечном счете влияет на плодородие. Манипуляции с метилированием ДНК, регулируемым миРНК, могут стать новым направлением в биотехнологии.

Генетика метаболизма

12. Масштабное секвенирование более 640 000 экзомов человека позволило идентифицировать 16 генов, тесно связанных с индексом массы тела (ИМТ). Многие из них активно экспрессировались в гипоталамусе, ключевом центре нейроэндокринной регуляции энергетического баланса. Особое внимание ученых привлек GPR75, который кодирует рецептор, связанный с G-белком. Его низкая экспрессия была связана с меньшим ИМТ и более низким шансом ожирения. Делеция этого гена у мышей сделала их устойчивыми к увеличению веса. Это позволяет предполагать, что ингибирование GPR75 может быть терапевтической стратегией при профилактике или лечении ожирения.

Генная терапия

13. Генная терапия восстанавливает ткань миокарда свиней, переживших инфаркт. После инфаркта часто развивается сердечная недостаточность, и ее мог бы предотвратить запуск регенерации сердечной ткани. Американские ученые отключили сигнальный путь Hippo (тормозящий деление клеток) в клетках сердечной мышцы свиней после того, как животные перенесли инфаркт, и это привело к обновлению кардиомиоцитов, улучшению сердечной функции и уменьшению рубцов. Исследователи использовали неинфекционный аденоассоциированный вирус 9 (AAV9), который доставил в клетки фрагмент РНК, предназначенный для того, чтобы обеспечить нокдаун гена Salvador (Sav) этого сигнального пути.

Аналитика

14. Согласно исследованию, проведенному Медицинской школой Вашингтонского университета в Сент-Луисе и Университетом Макгилла в Канаде, продажи антибиотиков в Индии во время первой волны COVID резко выросли. В 2020 году там было продано около 216 миллионов избыточных доз всех взрослых антибиотиков и 38 миллионов избыточных доз азитромицина. Несмотря на то, что бактериальная инфекция присоединяется к вирусной далеко не всегда, в стране почти все пациенты с диагнозом COVID-19 получали антибиотики. Подобные тенденции, вероятно, имели место и в других странах с низким и средним уровнем дохода, где диагностика доступна не всем больным и антибиотики часто используются чрезмерно. В то же время в странах с высоким уровнем дохода продажи антибиотиков в 2020 году снизились.

Резкое увеличение использования азитромицина может способствовать возникновению антибиотикорезистентных бактерий. Особенно это касается бактерий рода Salmonella, поскольку они вызывают кишечную лихорадку, эндемичную в Индии, для лечения которой используется тот же азитромицин.