Воскресное чтение. Обзор научной периодики за 28 января — 3 февраля 2019 г.

Молекулярная биология

1. Синтез белковых комплексов, состоящих из нескольких субъединиц, — процесс достаточно сложный. Швейцарские ученые описали механизм согласованного синтеза Rpt1 и Rpt2 — субъединиц протеасомы. Он включает в себя не только совместную локализацию в цитоплазме мРНК, кодирующих эти субъединицы, но и остановку рибосом в процессе трансляции на специальном DP-кодоне. Во время этой остановки незрелые пептидные цепи Rpt1 и Rpt2 взаимодействуют друг с другом, что служит сигналом к продолжению трансляции. В отсутствие одной из цепей взаимодействия не происходит, трансляция продолжается, однако новосинтезированная цепь деградирует. Ученые также отмечают наличие специального белка Not1 в местах синтеза этих субъединиц. Он играет важную роль в совместной локализации мРНК, а также, возможно, принимает участие в регуляции совместного синтеза белков.

2. Что влияет на подвижность транскрипционных факторов и как они находят свои специфические сайты связывания? На этот вопрос попытались ответить ученые из Швейцарии и Германии: они проанализировали связывание 501 транскрипционного фактора с митотическими хромосомами в клетках мышей. Их подвижность оценивали, исходя из данных, полученных в экспериментах по восстановлению флуоресценции после фотоотбеливания. Выяснилось, что факторы транскрипции сильно различаются по способности сканировать геном: менее специфичные обладают меньшей подвижностью, но связываются со своими сайтами довольно эффективно, что играет важную роль в масштабной регуляции транскрипции. Также исследователи показали, что по данным о связывании транскрипционных факторов с митотическими хромосомами можно делать выводы и об их интерфазных свойствах.

Онкология

3. В лимфомагенезе важную роль играют структурные изменения хроматина. В исследовании, опубликованном в Nature Genetics, описывается влияние онкогенной мутации в гене лизиновой метилтрансферазы гистонов EZH2 на регуляцию генов. Мутация повышает активность EZH2, в результате усиливается метилирование хроматина в особых топологически ассоциированных доменах. В пределах этих доменов последовательности ДНК физически взаимодействуют друг с другом, но метилирование гистонов способствует более плотной упаковке хроматина, и экспрессия генов, расположенных в этих регионах, подавляется. Одна из мишеней метилтрансферазы EZH2 — ген SESN1, опухолевый супрессор. Вместе с ним в топологически ассоциированном домене сайленсируются такие гены, как FOXO3 и ARMC2. Таким образом, мутация подавляет экспрессию целого ряда опухолевых супрессоров.

4. Новый маркер, характеризующий пролиферативную способность раковых клеток и чувствительность к некоторым типам лечения, предложили ученые из Израиля. Таргетное уничтожение стволовых раковых клеток — эффективная методика лечения, но выделить эти клетки из популяции достаточно сложно. Авторы исследования, опубликованного в журнале Leukemia группы Nature, показали, что энхансер ERG+85, активный в нормальных гемопоэтических стволовых клетках, также активен в раковых стволовых клетках. При этом различия в транскрипционной активности тех и других клеток позволяют сконструировать лентивирусный вектор, специфически распознающий раковые стволовые клетки. Также была показана повышенная чувствительность этих клеток к фенретиниду — апоптоз-индуцирующему агенту, применяемому при терапии лейкоза.

5. Новость из Калифорнийского университета в Сан-Диего: у широко известного опухолевого супрессора p53 обнаружена диаметрально противоположная функция. Этот белок подавляет характерный для раковых клеток переход от окислительного фосфорилирования к гликолизу. Однако в раковых клетках печени он демонстрирует обратный эффект: подавляет захват пирувата митохондриями и, как следствие, снижает интенсивность процессов окислительного фосфорилирования. Это открытие заставляет более внимательно отнестись к метаболическим особенностям раковых клеток при выборе терапии: активация p53 может способствовать усиленному развитию опухоли.

6. Для характеристики рака груди можно анализировать кольцевые РНК. Авторы исследования, опубликованного в Genome Research, идентифицировали более 95 000 молекул кольцевых РНК в транскриптоме клеток рака молочной железы с применением библиотек случайно праймированных комплементарных ДНК. Исследователи отмечают, что наличие кольцевых РНК никак не коррелирует с уровнем экспрессии генов, но зато те из них, что содержат старт-кодоны, могут принимать участие в регуляции экспрессии. Последовательности кольцевых РНК почти не совпадают с известными последовательностями экзонов, и на этот счет высказывается две гипотезы: или кольцевые ДНК — это остатки молекул после сплайсинга, и существует гораздо больше вариантов генов, чем описано на данный момент, или они синтезируются намеренно, но пока неясно, зачем. Зато ясно, что исследование кольцевых РНК, характерных для рака груди, в плазме крови, можно использовать для диагностики и предсказания восприимчивости опухоли к тому или иному виду терапии. Например, авторы отметили корреляции между наличием circCNOT2 в плазме крови пациенток и восприимчивостью к терапии ароматазными ингибиторами. Подробности.

7. Зачастую при терапии рака более эффективно применение не одного препарата, а комбинации. Например, ученые из Австрии  показали, что препарат ибрутиниб может модулировать чувствительность клеток к другим препаратам при хроническом лимфоцитарном лейкозе. Сам по себе ибрутиниб не оказывает лечебного воздействия, но в его присутствии повышается эффективность препаратов — лигандов к рецепторам CD19 и CD5. Также были отмечены изменения в компактизации хроматина, ведущие к изменению экспрессии некоторых генов. Авторы подчеркивают, что эти результаты получены для клеточных культур, и в реальном организме могут возникнуть проблемы, связанные с изменением микроокружения. Однако подход, описанный в статье, дает новые возможности для исследования комбинированного действия противораковых препаратов.

Методология науки

8. Кстати о клеточных культурах. С ними есть проблема: свойства культуры со временем могут измениться по сравнению с заявленными исходно, может произойти загрязнение или какая-то путаница. Из-за этого нарушаются воспроизводимость и чистота результатов экспериментов. Три года назад был составлен список контаминированных клеточных культур, которые не рекомендовалось использовать, но ученые продолжают разрабатывать эффективную систему идентификации для различных клеточных линий. В метаисследовании, которое составители списка опубликовали в eLife, отмечается эффективность применения RRID (Research Resource Identifiers) — специальных идентификаторов, однозначно характеризующих клеточные линии, антитела и трансгенные организмы. Анализ более сотни тысяч статей показал, что применение этих идентификаторов снижает вероятность использования контаминированных клеточных линий с 8,6% до 3,3%.

Неинвазивная пренатальная диагностика

9. Изучение внеклеточной ДНК в крови матери дает возможность выявить моногенные заболевания у плода на ранних этапах беременности. Методика точного секвенирования, основывающаяся на штрихкодировании ДНК, позволила аккуратно проанализировать даже сильно фрагментированные молекулы из плазмы крови. В клинических испытаниях участвовали 422 беременные женщины. После статистической обработки полученных данных зародыш был точно охарактеризован по исследуемому признаку: ложноположительных и ложноотрицательных результатов не было. Тем не менее авторы статьи, опубликованной в Nature Medicine, указывают на необходимость подтверждения некоторых результатов инвазивными методами.

Нейронауки

10. В Калифорнийском университете (Сан-Диего) получили новую линию трансгенных мышей, гетерозиготных по гену Setd5. Гомозиготные по этому гену эмбрионы нежизнеспособны, а гетерозиготные демонстрируют признаки аутизма. Белок SETD5, вероятно, отвечает за метилирование гистонов, по крайней мере, он сходен с другими гистоновыми метилтрансферазами. Setd5и ранее считался геном высокого риска РАС, отмечались нарушения его экспрессии при заболеваниях этой группы, теперь же получена модель, достаточно точно иллюстрирующая этот процесс. Описаны некоторые анатомические характеристики модельных животных (понижение плотности синапсов в коре головного мозга, снижение размеров тел нейронов), а также поведенческие особенности, характерные для РАС (повышенная тревожность, неспособность различать знакомых и незнакомых собратьев по виду и т.д.)

11. Датские исследователи выявили корреляции между диагнозом «депрессия» и более высокими оценками генетической предрасположенности к депрессии, шизофрении и биполярному расстройству. Правда, корреляции с генетической предрасположенностью к биполярному расстройству и шизофрении не такие устойчивые, как для депрессии. Авторы статьи отмечают возможную общность генетической предрасположенности к этим заболеваниям. В исследовании участвовали 34 573 человека,

Вирусные инфекции

12. Крайне необходимы тест-системы, которые предсказывали бы тяжесть протекания лихорадки денге у конкретного пациента. По результатам масштабного анализа транскриптома у больных было выявлено 20 генов, связанных с тяжелым протеканием (3 гена с повышенной экспрессией и 17 с пониженной). Выяснилось, что эти гены в норме экспрессируются в клетках — естественных киллерах. У больных лихорадкой денге снижения популяций лимфоцитов не наблюдается, и авторы статьи предположили, что нарушения экспрессии влияют не на их численность, а на сам иммунный ответ и распознавание вируса организмом хозяина. Прогностическую силу набора из 20 генов проверили на нескольких ретроспективных когортах, а также на проспективной когорте из Колумбии (34 пациента). При чувствительности 100% (ни один пациент с угрозой тяжелого заболевания не пропущен) специфичность достигала 76—79%.

13. На данный момент не существует вакцин от тяжелого острого респираторного синдрома (ТОРС) и ближневосточного острого респираторного синдрома, более известных как атипичная пневмония. Коронавирусы — возбудители этих заболеваний несут на поверхности специфические шипики, взаимодействующие с рецепторами клеток хозяина; это взаимодействие запускает процессы слияния вируса с клеткой. Оказалось, что некоторые антитела пациентов, переболевших ТОРС, имитируют структуру клеточных рецепторов. Взаимодействие с такими антителами запускает в частицах вируса процессы, аналогичные тем, что протекают при их слиянии с клеткой. Как отмечают авторы статьи в Cell, это беспрецедентный случай молекулярной мимикрии. Возможно, их открытие поможет создать вакцины против коронавирусных инфекций.

Новости кишечного микробиома

14. Кишечные бактерии — симбионты, идеально приспособившиеся к совместному существованию с нами. Им выгодно, чтобы хозяин процветал и обеспечивал им экологическую нишу. Иммунный барьер, формируемый лимфоцитами, защищает кишечник от вредоносных бактерий, и международная группа ученых исследовала, как кишечные бактерии помогают им в этом. Бактерии распознаются рецептором Mincle на поверхности лимфоцитов. Сигнальный путь этого рецептора включает в себя посредник Syk-киназу и приводит к увеличению продукции интерлейкинов 7 и 22, что усиливает иммунный барьер и препятствует развитию воспалений. При нарушениях в сигнальном пути Mincle-Syk патогенные микробы могут распространятся по организму хозяина и вызывать воспаления в различных органах.