Воскресное чтение. Обзор научной периодики за 3–9 августа (без коронавируса)

Моноклональные антитела

1. Ученые из США сообщили о разработке новой схемы для быстрого обнаружения человеческих противовирусных моноклональных антител. Схема включает использование нескольких технологий, таких как анализ последовательностей мРНК единичных клеток и другие биоинформатические методы, подходы синтетической биологии и высокопроизводительный функциональный анализ. Проверка активности подходящих антител производится in vivo. В течение 78 дней (такой небольшой срок, по мысли авторов работы, соответствует периоду в начале вспышки новой инфекции, в ходе которого исследователи должны разработать меры противодействия) ученые с помощью своей технологии изолировали более сотни моноклональных антител, специфичных к вирусу Зика, изучили их функциональность, выявили 29 нейтрализующих антител и даже оценили терапевтическую силу лучших антител-кандидатов на мышах и нечеловекообразных приматах.

Онкология

2. Клетки меланомы могут переключаться между меланоцитарной и мезенхимальной формами, однако получен ряд свидетельств, что существуют и другие, промежуточные состояния. В новой работе, опубликованной в Nature Cell Biology, описана промежуточная форма клеток меланомы, которая характеризуется экспрессией транскрипционных факторов SOX6, NFATC2, EGR3, ELF1 и ETV4. Новую форму клеток меланомы удалось описать с помощью секвенирования РНК единичных клеток в 10 различных культурах клеток меланомы и секвенирования тотальной РНК в еще 26 культурах.

3. При лечении метастазирующего колоректального рака ингибиторами рецептора эпидермального фактора роста (EGFR) нередко остаются небольшие островки злокачественных клеток, которые не уничтожаются даже при максимальных дозировках препарата и впоследствии могут дать начало новой опухоли. Международная группа ученых разобралась, как некоторым раковым клеткам удается уклониться от терапии ингибиторами EGFR. Оказалось, что остаточные злокачественные клетки маскируются под клетки Панета — нормальные клетки тонкого кишечника, производящие антибактериальные пептиды из группы дефензинов. По сравнению с клетками опухолей, не подвергавшихся воздействию ингибиторов EGFR, эти клетки отличаются пониженной экспрессией генов, кодирующих активирующие лиганды EGFR, повышенной активностью человеческих рецепторов эпидермального фактора роста HER2 и HER3, а также постоянной активностью сигнального пути фосфатидилинозитол-3-киназы (PI3K). Как показали предварительные доклинические испытания, антитела, блокирующие рецепторы группы HER, ингибируют активность сигнального пути PI3K и помогают эффективно бороться с остаточными группами злокачественных клеток, уменьшая риск рецидивов.

4. Испанские ученые разобрались, каким образом цитидиндезаминазы семейства APOBEC3 вносят одновременно множество мутаций в геномах злокачественных клеток. Они показали, что ферменты семейства APOBEC3 осуществляют точечные мутации по типу диффузной гипермутации (в отличие от уже известного механизма фокальной гипермутации, при котором изменения вносятся в определенный участок генома). Кроме того, активность ферментов APOBEC3 тесно связана с работой молекулярной системы репарации ошибочно спаренных нуклеотидов (mismatch repair), которая обеспечивает APOBEC3 необходимым субстратом для внесения мутаций — одноцепочечной ДНК.

Направленная деградация белков

5. В настоящее время разрабатывается стратегия устранения белков-мишеней с помощью их направленной деградации. Особенно активно сейчас ищут вещества, которые называют «молекулярным клеем» (molecular glue). Вещества этого класса связываются с белками, у которых нет природных лигандов, и «приклеивают» их к E3-убиквитинлигазам. Взаимодействие белка-мишени с E3-убиквитинлигазой приводит к навешиванию на него убиквитина и дальнейшей деградации в протеасомах. В новой статье, опубликованной в Nature Cell Biology, сообщается о разработке алгоритма поиска соединений, которые могут выступать в роли «молекулярного клея». С помощью нового алгоритма ученые нашли соединения, которые вызывают протеасомную деградацию циклина K за счет взаимодействия комплекса CDK12-циклин K с убиквитинлигазой CRL4B.

Вирусология

6. Вирус Зика был открыт в 1947 году и на протяжении нескольких последующих десятилетий циркулировал в популяциях, не принося существенного вреда. Все изменилось, когда незадолго до распространения вируса Зика в Северной и Южной Америке в 2013 году в белке оболочки вируса произошла замена V473M (валина на метионин). За счет этой мутации вирус Зика приобрел выраженную способность к заражению нервных клеток (нейровирулентность), виремии (циркуляции по кровотоку) и передаче от матери к плоду, с чем и связана микроцефалия у младенцев, чьи матери в ходе беременности переболели вирусом Зика. К такому выводу пришли ученые из Университета Техаса, сообщившие о своих результатах в журнале PNAS.

Иммунология

7. В новой работе, опубликованной в журнале Immunity, описан случай исцеления пациента, страдавшего от неизвестного мультиорганного аутоиммунного заболевания, терапию которому подобрали с помощью персонализованного РНК-секвенирования. Выяснилось, что причина заболевания кроется в мутации, затрагивающей протеинкиназу JAK1, которая отвечает за передачу сигналов от более чем 25 цитокинов. Мутация оказалась мозаичной, и в каждой клетке транскрипция гена JAK1 затрагивала только один из двух аллелей. Мутация в JAK1 приводила к гиперактивации фермета и вызывала активацию взаимодействующих с ней других JAK-киназ. Пациенту было назначено лечение ингибитором JAK-киназ тофацитинибом, что привело к быстрому исчезновению клинических проявлений болезни.

Нейродегенеративные заболевания

8. При болезни Альцгеймера часто наблюдается нарушение, известное как церебральная амилоидная ангиопатия, при котором закупорка кровеносных сосудов мозга амилоидными бляшками, активирующими тромбоциты, существенно ухудшает кровоснабжение нервной ткани. В новой статье, опубликованной в Science Signalling, сообщается, что амилоид может связываться с тромбоцитами через рецептор коллагена GPVI. Исследователи показали, что экспериментальная блокада рецептора GPVI препятствует агрегации тромбоцитов, индуцированной амилоидом, и предполагают, что подавление работы этого рецептора и передачи сигнала от него может быть потенциальной стратегией лечения церебральной амилоидной ангиопатии.

9. Показано, что фосфорилирование N-конца белка гентингтина, увеличение числа повторов CAG в гене которого связано с болезнью Гентингтона, влияет на многие его свойства, в том числе токсичность. В новой работе ученые описали фермент, который фосфорилирует гентингтин в мозге. Им оказалась TANK-связывающая киназа 1 (TBK1), которая эффективно фосфорилирует как N-конец гентингтина, так и полноразмерный белок в условиях in vitro, в культуре клеток и in vivo. Экспрессия TBK1 в моделях болезни Гентингтона (первичных нейронах и червях Caenorhabditis elegans) приводит к повышению уровня фосфорилирования N-конца гентингтина, что снижает его способность к агрегации и цитотоксичность, кроме того, фосфорилированный мутантный гентингтин активно расщепляется по механизму аутофагии. Авторы исследования полагают, что повышение уровня экспрессии и активности TBK1 может стать потенциальной стратегией для лечения болезни Гентингтона.

Диагностика

10. Большой международный коллектив авторов сообщил о возможности применения транскриптомного анализа для диагностики энцефалопатии у новорожденных. В исследование были включены 45 младенцев с энцефалопатией. Анализ транскриптомов их клеток крови позволил выявить 855 генов, уровени экспрессии которых значимо отличались от таковых у здоровых младенцев. Наиболее выражены различия для генов RGS1 и SMC4. Большая часть генов, экспрессия которых изменяется при энцефалопатии, связана с мелатонином и polo-подобными киназами.

11. В статье, опубликованной в Science Advances, сообщается о разработке нового сверхчувствительного детектора дофамина для ранней диагностики расстройств, при которых уровень дофамина отклоняется от нормы. Основу нового биосенсора составляет сульфид молибдена MoS₂, легированный марганцем. Авторы исследования заявляют, что прибор чувствителен к концентрациям дофамина от 50 пикомоль/л в буферном растворе, 5 наномоль/л в 10%-ной сыворотке и 50 наномоль/л в имитированной потовой жидкости.

12. Французские исследователи разработали метод диагностики заражения дизентерийной амебой (Entamoeba histolytica) с помощью ПЦР. Дело в том, что визуализация печени и поиск очагов поражения, связанных с заражением амебой, крайне неспецифична, а анализ крови на антитела не позволяет отличить острое заражение от хронической инфекции. Новый метод основан на амплификации фрагмента гена, кодирующего рРНК малой субъединицы рибосомы амебы, длиной 99 пар оснований. Для анализа используется образец крови; детектируется циркулирующая ДНК патогена. Чувствительность и специфичность нового подхода составляют 89,5% и 100% соответственно против 100% и 89,5% при анализе крови на антитела.

13. Французские, бельгийские и американские исследователи разработали и валидировали на 702 пациентах панель биомаркеров для неинвазивной диагностики неалкогольного стеатогепатита. Основу панели составляют четыре ключевых биомаркера неалкогольного стеатогепатита: микроРНК miR-34a-5p, альфа-2-макроглобулин, YKL-40 и гликированный гемоглобин. Анализ проводится по образцу крови. Диагностическая сила панели не зависит от возраста, пола, индекса массы тела и концентрации аминотрансфераз. Специфичность и чувствительность панели составляет 87,1% и 50,7% соответственно.

14. Хотя в настоящее время общий уровень антител IgG к вирусу гепатита A снижается, общее число вспышек заболевания растет. Американские ученые по поручению правительства США разработали способ быстрой диагностики гепатита A на основе выявления соответствующих антител IgG в слюне. В ходе исследования ученые проводили мультплексный иммуноанализ образцов слюны посетителей пляжа Boquerón Beach в Пуэрто-Рико. Антитела к вирусу гепатита A выявили у 16,17% испытуемых. Авторы исследования утверждают, что разработанный тест можно использовать не только для диагностики гепатита A, но и для проверки качества воды на тропических пляжах.

Ожирение

15. В новой работе, опубликованной в Science Translational Medicine, сообщается, что хорошо известный вклад экспрессии эстрогенового рецептора α (ERα, кодируется геном ESR1) в жировой ткани в предотвращение ожирения связан с тем, что он контролирует метаболизм как белых, так и бурых адипоцитов, регулируя динамику их митохондрий. Ученые показали, что и у мышей, и у человека экспрессия ESR1 в жировой ткани связана с пониженным риском висцерального ожирения и повышенной чувствительностью к инсулину. Делеция гена Esr1 у мышей приводит к активной митофагии при участии убиквитинлиганзы паркин в белой жировой ткани и понижению интенсивности термогенеза в бурой жировой ткани. Ученые считают, что стратегии, направленные на усиление действия ERα на функцию митохондрий в адипоцитах помогут в борьбе с ожирением.