Воскресное чтение. Обзор научной периодики за 30 августа — 5 сентября

Физиология

1. По мере старения у гомойотермных (теплокровных) животных снижается способность поддерживать необходимую коровую температуру тела, из-за чего падает устойчивость к холоду, голоду и инфекциям. Американские ученые сообщили в Cell Metabolism, что ведущую роль в возрастных нарушениях термогенеза играет IL-33. Оказалось, что при старении в белой жировой ткани снижается количество лимфоидных клеток врожденного иммунитета второго типа (ILC2). Более того, под действием IL-33 в жировой ткани увеличивается количество «старых» ILC2, которые, в отличие от «молодых» ILC2, секретируют IL-6 и запускают воспаление в жировой ткани, что снижает устойчивость старых животных к холоду. Транскриптомный анализ выявил значительные различия между «старыми» и «молодыми» ILC2. Пересадка «молодых» ILC2 старым животным повышала их устойчивость к холоду.

Молекулярная биология

2. На этой неделе в Science Translational Medicine вышло новое исследование, посвященное молекулярным механизмам образования шрамов. Для модельных мышей, склонных к гипертрофическому шрамообразованию, характерна общая или специфическая для гладких мышц гиперэкспрессия Jun. Клетки, продуцирующие коллаген I типа, у таких мышей способствуют избыточной продукции внеклеточного матрикса кожными фибробластами после повреждения. Повышенная экспрессия Jun сказывается на численности определенных субпопуляций фибробластов, в частности, количество ретикулярных фибробластов повышается, а липофибробластов — снижается. Анализ человеческих тканей показал, что повышенная экспрессия JUN характерна как для шрамов, появляющихся при гипертрофическом шрамообразовании, так и для келоидных рубцов. Эксперименты по нокауту JUN в патологических фибробластах человека позволили выяснить, что JUN повышает склонность к шрамообразованию через увеличение экспрессии рецептора CD36. Фармакологическое ингибирование CD36 при помощи сальвианоловой кислоты B или нокаут CD36 существенно снижали склонность к шрамообразованию как в культурах человеческих фибробластов, так и у мышей.

3. В ходе гомологичной рекомбинации у бактерий комплекс RecBCD подрезает концы двуцепочечного разрыва так, чтобы оставались выступающие 3’-концы, на которых собираются филаменты из белка RecA. Филамент из RecA задействован в поиске матрицы для репарации из гомологичной хромосомы. Авторы новой работы, опубликованной в Nature, визуализировали процесс работы RecBCD в клетках Eschetichia coli c помощью высокопроизводительных микрофлюидных технологий и флуоресцентной микроскопии. Они измерили время, необходимое для каждого этапа репарации, и показали, что высокодинамичный филамент из белка RecA ищет матрицу для репарации по всей клетке. На поиск матрицы у него уходит в среднем 9 ± 3 минут, причем время поиска не зависит от длины клетки и количества ДНК в ней.

Эпидемиология

4. В PNAS опубликовано очередное исследование, посвященное происхождению чумы. Вторая эпидемия чумы в Европе вспыхнула в 1346 году и продолжалась вплоть до XIX столетия. Долгое время ученые не могли однозначно определить, откуда чумная палочка Yersinia pestis вновь распространилась по Европе: из природного резервуара в Западной Европе или же была повторно занесена из Азии. Кроме того, достоверно неизвестно, была ли в ходе эпидемии чума занесена однократно, или же возбудитель чумы попадал в Европу вновь и вновь в течение нескольких столетий. Авторы нового исследования на основе доступных древних и современных геномов чумной палочки построили ее филогенетичекое древо. Анализ филогенетических данных вместе с историческими, эволюционными и экологическими данными показал, что наиболее вероятен сценарий повторяющегося завоза Yersinia pestis в Европу. Ученые также предположили, что в процессе трансмиссии у линий Y. pestis снизилась вирулентность. Это бы объяснило частичную или полную потерю гена активатора плазминогена pla, произошедшую в конце эпидемии.

Онкология

5. Ученые из Университета Пенсильвании разработали новую стратегию иммунотерапии опухолей и рассказали о ней в Cell. Они создали CAR-T-клетки, экспрессирующие РНК RN7SL1 и выделяющие ее в составе внеклеточных везикул. Везикулы селективно доставляются к иммунным клеткам. RN7SL1 является агонистом рецепторов распознавания паттерна и активирует сигнальный путь RIG-I/MDA5. В результате происходит активация иммунитета. Более того, RN7SL1 ограничивает пролиферацию супрессорных иммунных клеток и активирует работу подтипов костимулирующих дендритных клеток. Наконец, RN7SL1 способствует пролиферации специфичных к опухоли T-клеток, способствуя элиминации опухолей, лишенных антигена CAR.

6. Команда под руководством ученых из Германии выявила новый фактор, продуцируемый сосудами и способствующий метастазированию. Результаты исследования опубликованы в Science Translational Medicine. Авторы изучили транскриптомы клеток эндотелия, в том числе на уровне отдельных клеток, а также протеомы сыворотки крови модельных мышей, с метастазами в легких, индуцированных хирургическим удалением опухоли. Выяснилось, что в ответ на системное воспаление, вызываемое первичной опухолью, эндотелиальные клетки экспрессируют гликопротеин LRG1. Это увеличивает количество периваскулярных клеток, экпрессирующих антиген NG2. Таки клетки создают удобные для метастазов сосудистые ниши. Введение антител, блокирующих LRG1, после операции по удалению первичной опухоли позволило отсрочить появление метастазов и повысить общую выживаемость.

7. Основной причиной смерти пациентов, страдающих от нейрофиброматоза I типа, является злокачественная опухоль оболочек периферических нервов (malignant peripheral nerve sheath tumor, MPNST). Эта опухоль часто развивается из доброкачественного предшественника — плексиформной нейрофибромы (PN), однако гистологический анализ не позволяет выявить момент трансформации. Авторы новой работы, опубликованной в PLoS Medicine, разработали специальный анализ крови, позволяющий отличить MPNST от PN. Новый метод основан на анализе размера фрагментов и полногеномном секвенировании с низким покрытием внеклеточной ДНК плазмы крови пациентов. После обогащения in silico коротких фрагментов внеклеточной ДНК, анализа числа копий и выделения фракции опухолевой ДНК, ученые разработали классификатор, который различает MPNST и PN с точностью 89%. Метод проверили на пациентах с MPNST, PN и индивидах без нейрофиброматоза I типа. Было показано, что фракция опухолевой внеклеточно й ДНК коррелирует с нагрузкой MPNST и ответом на лечение.

Аутоиммунные заболевания

8. Американские ученые сообщили в Science Advances о разработке принципиально новой стратегии лечения ревматоидного артрита. Подход основан на вживлении в хрящ пораженного сустава специальных клеток, которые в ответ на повышение концентрации воспалительных цитокинов секретируют противовоспалительные биопрепараты. Терапевтические клетки были получены из индуцированных плюрипотентных стволовых клеток. С помощью CRISPR-Cas9 в них внедрили синтетические генетическую цепь, кодирующую антагонист рецептора воспалительного цитокина IL-1 (IL-1Ra). Клетки продуцировали IL-1Ra в ответ на воспалительные сигналы. Эксперименты на мышах показали, что вживление таких клеток существенно снижает тяжесть заболевания и уменьшает болевой синдром, повреждение суставов, подавляет системное и локальное воспаление.

Сепсис

9. При сепсисе происходит повышение уровня аденозина в крови, который, действуя на рецепторы A2aR, запускает противовоспалительные сигнальные каскады. По этой причине у пациентов, выживших после сепсиса, наблюдается устойчивая иммуносупрессия. Как показало исследование, опубликованное в журнале Immunity, при сепсисе активируется пролиферация противовоспалительных B-клеток, экспрессирующих CD39. Эти клетки остаются у пациентов, выживших после сепсиса; их метаболизм смещен в сторону усиленной продукции АТФ, который конвертируется в аденозин белком CD39. Постоянное подавление воспаления у пациентов, выживших после сепсиса, повышает их уязвимость к различным инфекциям.

Нейробиология

10. Американские ученые создали новую модельную систему для изучения генетической предрасположенности к болезни Альцгеймера, о чем сообщили в журнале Neuron. Они получили линии индуцированных плюрипотентных стволовых клеток из клеток 53 пожилых людей, у трети из которых развилась болезнь Альцгеймера. Все клеточные линии были детально исследованы на транскриптомном и протеомном уровне. Кроме того, для каждого участника исследования было проведено полногеномное секвенирование, тестирование для оценки когнитивных способностей, а также обследование на предмет различных патологий нервной системы. Полученные стволовые клетки были перепрограммированы в нейроны, которые затем сравнивали с нейронами из посмертных образцов ткани мозга участников исследования. Ученые показали, что снижение когнитивных способностей коррелирует с изменениями в экспрессии β-амилоида и белка тау, и выявили некоторые другие молекулярные связи, ассоциированные с прогрессированием болезни Альцгеймера.

Фармакология

11. Каротиноид астаксантин в природе продуцируют пресноводная микроскопическая водоросль Haematococcus pluvialis, а также дрожжи вида Xanthophyllomyces dendrorhous. Астаксантин обладает антиоксидантными и противовоспалительными свойствами, а также снижает цитотоксичность противоопухолевого препарата цисплатина и риск потери слуха при его применении. Об этом сообщается в исследовании, опубликованном в журнале Acta Pharmaceutica Sinica B. Ученые показали, что астаксантин снижает ототоксичность цисплатина, действуя на сигнальный путь NRF2. Астаксантин понижал уровень активных форм кислорода и предотвращал нарушение функционирования митохондрий. Эксперименты с клетками, выстилающими улитку мышей, показали, что астаксантин оказывает на них антиапоптотическое действие. Наконец, введение астаксантина вместе с полоксамером в среднее ухо защищало мышей от потери слуха, вызванной цисплатином.

Воспаление

12. Недавний полногеномный поиск ассоциаций показал, что мутации в гене PTPN2 повышают риск развития хронических заболеваний, связанных с иммунных системой, в частности, воспалительных заболеваний кишечника. Авторы новой статьи, опубликованной в Journal of Clinical Investigation, изучили, как нехватка продукта гена PTPN2, тирозинфосфатазы T-клеток (TCPTP), влияет на функционирование кишечного барьера и плотных контактов между клетками кишечника. Оказалось, что TCPTP способствует сохранению плотных контактов под действием воспалительного цитокина IFN-γ. TCPTP не только поддерживает правильную локализацию окклюдина (одного из белков плотных контактов), но и препятствует вставке в плотный контакт порообразующего белка клаудина-2. Ученые подтвердили, что мутации, инактивирующие PTPN2, приводят к тому, что клаудин-2 беспрепятственно интегрируется в область плотных контактов между энтероцитами, тем самым запуская развитие воспалительных заболеваний кишечника.

Ишемический инсульт

13. Американские ученые предложили новый способ терапии ишемического инсульта, о чем сообщили в Journal of Clinical Investigation. Они показали, что смягчить последствия инсульта может введение интер-α-ингибиторных белков (IAIP) — эндогенных белков плазмы крови и межклеточного матрикса. Они подавляют действие провоспалительных цитокинов, ограничивают активацию системы комплемента и связываются с гистонами, которые часто оказываются вне клеток при сепсисе. После инсульта количество эндогенных IAIP снижается. В экспериментах на мышах ученые показали, что введение IAIP даже спустя шесть часов после инсульта существенно улучшает состояние животных. У мышей, получивших IAIP, наблюдалась супрессия рецептора активации комплемента C5aR1 в крови и мозгу. Дополнительные опыты на мышах с нокаутом C5aR1 показали, что защитное действие IAIP частично опосредованы этим рецептором.

Новости компаний

14. В среду, 1 сентября, стало известно, что компании Thermo Fisher Scientific и AstraZeneca подписали соглашение о совместном создании новых технологий сопутствующей диагностики, основанных на высокопроизводительном секвенировании. Полученные системы в дальнейшем позволят расширить список таргетных препаратов, производимых AstraZeneca. Финансовые и другие детали контракта не разглашаются. Thermo Fisher отмечает, что на данный момент в распоряжении компании имеется только одна диагностическая система подобного предназначения, основанная на NGS, — Oncomine Dx Target Test. Система недавно получила предварительное одобрение от FDA как сопутствующая диагностика для поиска пациентов с холангиокарциномой, вызванной мутацией в гене IDH1, которые могут стать кандидатами для лечения ивосиденибом.