Два новых препарата от болезни Альцгеймера оказались неэффективными

В NEJM опубликованы результаты клинического исследования Heart-2 препарата VERVE-102 компании Verve Therapeutics. О предварительных результатах этого исследования мы писали год назад. Тогда были представлены данные  14 человек с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией и ишемической болезнью сердца, получивших инфузию VERVE-102. Уровень связанного с ЛПНП холестерина в крови у них снизился в среднем на 53% (от 21 до 59% в группах с разной дозировкой препарата). Наибольшее снижение у одного из участников, получивших максимальную дозу (0,6 мг/кг), составило 69%.

Препарат содержит редактор оснований, который селективно доставляется в клетки печени и инактивирует в них ген белка PCSK9. Этот белок вызывает деградацию рецептора, захватывающего липопротеины низкой плотности (ЛПНП), после чего они фагоцитируются и таким образом удаляются из кровотока. Следовательно, высокая активность PCSK9 снижает количество рецепторов ЛПНП и повышает уровень ЛПНП в крови. У людей с естественной инактивирующей мутацией в гене PCSK9 низкий уровень холестерина и хорошие сердечно-сосудистые профили, аналогичным образом действует VERVE-102.

В новой статье представлены данные по 35 пациентам, каждый из которых получил одну внутривенную инфузию препарата. Было шесть дозовых групп, от 0,3 до 1 мг суммарной РНК на килограмм веса, то есть добавились данные по более высокой дозировке. Снижение концентраций PCSK9 и связанного с ЛПНП холестерина в крови было дозозависимым. Уровень PCSK9 снизился в среднем на 51% в группе 0,3 мг/кг, на 88% — в группе 1,0 мг/кг. Соответственно, уровень ЛПНП-холестерина снизился в среднем на 9% при наименьшей дозировке и на 62% при наибольшей дозировке; максимальное наблюдаемое снижение — 79%. Оба показателя оставались сниженными в течение всего периода наблюдения (для 15 участников год и более).

Подробнее о VERVE-102.

BridgeBio Pharma сообщает, что ее экспериментальный препарат инфигратиниб ускорил темпы роста у детей с ахондроплазией — редким заболеванием, вызванным мутацией в гене рецептора фактора роста фибробластов FGFR3, которое характеризуется низкорослостью и нарушением пропорций тела. BridgeBio также тестирует этот препарат при гипохондроплазии, более легкой форме ахондроплазии.

За 52 недели инфигратиниб увеличил темпы роста детей в возрасте от 3 до 18 лет в среднем на 1,74 см по сравнению с плацебо. У детей младше 8 лет приблизились к норме пропорции тела. Компания планирует во второй половине 2026 года подать заявку на получение разрешения регулирующих органов США и Европы.

В случае одобрения инфигратиниб станет первым пероральным препаратом для лечения ахондроплазии. Сейчас одобрен только инъекционный Воксого (восотирид) от BioMarin Pharmaceutical. Препарат TransCon CNP компании Ascendis Pharma рассматривается Управлением по контролю пищевых продуктов и лекарств США (FDA). Как сообщает Reuters, результаты препарата BridgeBio превзошли показатели Воксого и TransCon CNP, ускорив рост детей за год в среднем на 1,57 см и 1,49 см по сравнению с плацебо.

Инфигратиниб — ингибитор тирозинкиназы, взаимодействующий с рецепторами FGFR1, FGFR2 и FGFR3. Первоначально он был одобрен в 2021 году для лечения холангиокарциномы, но из-за проблем с коммерциализацией по этому показанию больше не применяется.

Инфигратиниб увеличил скорость роста у детей 3–11 лет с ахондроплазией

Эктодермальные дисплазии — наследственные заболевания, которые сопровождаются выраженными изменениями внешности (отсутствие зубов, их неправильная форма, редкие волосы, нарушения работы потовых желез и т.д.). Из-за редкости этих заболеваний формирование выборки пациентов затруднено. Специалисты Медико-генетического научного центра имени академика Н.П. Бочкова собрали самую крупную в мире выборку пациентов с гипогидротической эктодермальной дисплазией — 261 человек (196 мужчин и 65 женщин).

Наследование гипогидротической эктодермальной дисплазии может быть как Х-сцепленным, так и аутосомно-доминантным или аутосомно-рецессивным. Большой размер выборки позволил комплексно охарактеризовать эту группу заболеваний и разработать оптимальный алгоритм их молекулярной диагностики.

Патогенные варианты были обнаружены у 183 пациентов: у 155 — в гене EDA, расположенном в Х-хромосоме, у 16 — в гене WNT10A, у 12 — в гене EDAR. Авторы исследования выявили 46 новых, ранее неизвестных вариантов в генах гипогидротических эктодермальных дисплазий и доказали, что именно они приводят к болезни. Также они установили, что 28,8% всех вариантов в гене EDA возникают у пациентов de novo.

Для Х-сцепленной, EDA-ассоциированной формы заболевания разрабатывается таргетная терапия, поэтому ее своевременная диагностика приобретает особую важность. Препарат ER004 сейчас проходит клинические исследования. Он вводится внутриутробно во время беременности и заменяет затронутый мутацией белок, запуская нормальное развитие потовых желез, зубов и волос. «Критериями включения матери в исследование выступает наличие подтвержденной беременности сроком не более 23 недель и молекулярно-генетически подтвержденный статус носительницы патогенного варианта гена EDA», — рассказала научный сотрудник центра коллективного пользования «Геном» МГНЦ Валерия Ковальская.

Исследование выполнено в рамках темы госзадания Министерства науки и высшего образования РФ «Изучение этиопатогенетических механизмов формирования клинических и биохимических фенотипов генетических заболеваний».

Международная группа исследователей проанализировала древнюю ДНК и выявила редкое заболевание. Два скелета позднего палеолита — взрослого человека небольшого роста (145 см) и подростка (110 см) — были обнаружены в 1963 году в необычной могиле в пещере Гротта-дель-Ромито (Италия). Их похоронили вместе, в объятиях друг друга. У подростка наблюдалась тяжелая акромезомелическая дисплазия. Авторы исследования выяснили интересные подробности жизни этих людей.

ДНК выделили из каменистой части височной кости и проанализировали. Останки принадлежали двум женщинам, они были близкими родственницами (мать и дочь или сестры) и относились к генетическому кластеру Виллабруна. С помощью панели из 36 генов, ассоциированных с заболеваниями опорно-двигательного аппарата и эндокринной системы, авторы идентифицировали гомозиготный вариант c.1801C→T в гене NPR2 у подростка. Ген прочитали с покрытием 17x. У взрослой женщины этот вариант был обнаружен в гетерозиготе (покрытие было ниже). Вариант приводит к замене p.Arg601Cys в консервативной части белка NPR2. Этот вариант в гомозиготе раньше не выявляли, но в целом гомозиготные патогенные миссенс-варианты, затрагивающие эту аминокислоту, связаны с акромезомелической дисплазией типа Марото. Замена p.Arg601Cys была описана в гетерозиготе у людей небольшого роста.

Несмотря на серьезные физические ограничения, девочка дожила до подросткового возраста, отмечают авторы. Альфредо Коппа из Римского университета Сапиенца, один из руководителей исследования, сказал: «Мы считаем, что для ее выживания потребовалась бы постоянная поддержка со стороны ее окружения, включая помощь с питанием и передвижением в сложных условиях».