Альтернативный путь синтеза IL-1β приводит к аутоиммунным заболеваниям

Впервые описан механизм продукции интерлейкина-1β вне контекста инфекции. Cинтез IL-1β, не зависимый от каспазы-1, вызывает аутоиммунные нарушения.

Credit:
Janson George | Shutterstock.com

Интерлейкин-1β — важный участник формирования иммунного ответа. Он влияет как на врожденный иммунитет, индуцируя острую воспалительную фазу и привлекая провоспалительные клетки, так и на приобретенный иммунитет, ускоряя дифференцировку Т-клеток и способствуя формированию CD4+ Т-клеток памяти.

Нарушения в регуляции синтеза IL-1β ассоциированы с аутоиммунными реакциями. Блокирование его при помощи антител — достаточно распространенный и эффективный способ борьбы с целым рядом аутоиммунных болезней.

Ввиду активирующей роли, которую IL-1β играет в воспалительных процессах, его продукция в клетке строго регулируется при помощи двухступенчатой системы. Сначала в активированных клетках синтезируется неактивный предшественник IL-1β (pro-IL-1β). Второй этап получения зрелого IL-1β — протеолиз его предшественника при помощи каспазы-1, входящей в состав инфламмасом.

В работе, опубликованной в Nature, экспериментально показано, что непосредственное взаимодействие Т-клетки с дендритной клеткой (ДК) способно запускать в последней синтез IL-1β по альтернативному пути, не требующему формирования инфламмасомы. Для этого авторы совместно культивировали мышиные дендритные клетки (ДК) и Т-хелперы TH0 (авторы статьи также называют их эффекторными CD4+ Т-клетками). Взаимодействие ДК и TH0 индуцировали, добавляя к совместной культуре клеток растворимые антитела против Т-клеточного корецептора CD3. В таких условиях действительно повышается секреция IL-1β дендритными клетками.

Дальнейшее изучение механизма показало, что сигналом для синтеза предшественника IL-1β служат фактор некроза опухоли (TNF) и трансмембранный белок FasL, секретируемые Т-хелперами. Блокировка этих белков в CD4+ TH0 приводила к значительному снижению продукции IL-1β в совместной культуре Т-клеток и ДК. При этом выключение FasL, в отличие от TNF, не влияло на количество pro-IL-1β в клетке. Это позволяет предположить, что FasL участвует в созревании IL-1β, но не в продукции его предшественника. Другим доказательством зависимости синтеза IL-1β от сигналинга TNF является тот факт, что нокаут рецептора фактора некроза опухоли (TNFR) в дендритных клетках также приводит к существенному снижению уровня IL-1β.

Дальше ученые определили, что в дендритных клетках, стимулированных Т-клетками, нет активной каспазы-1. Кроме того, выключение гена каспазы-1 не влияет на синтез IL-1β, то есть участие инфламмасом в производстве зрелого интерлейкина необязательно.

Эффекторные CD4+ Т-клетки постоянно экспрессируют FasL. Уровень экспрессии этого белка повышается при взаимодействии этих Т-клеток с ДК. Известно, что Fas-сигналинг индуцирует в макрофагах протеолиз pro-IL-1β каспазой-8. При коинкубации Fas-дефицитных ДК с CD4+ Т-клетками продукции IL-1β не наблюдалось — он весь оставался в виде предшественника. Блокировка антителами как FasL, так и непосредственно каспазы-8, также приводила к потере зрелого IL-1β.

Авторы предполагают следующий механизм формирования аутоиммунных реакций, ассоциированных с IL-1β: Т-хелперы стимулируют дендритные клетки при помощи TNF и FasL. Первый запускает синтез предшественника IL-1β, а второй включает альтернативный путь созревания IL-1β, задействующий каспазу-8 вместо каспазы-1 (см. иллюстрацию в статье).

Эти данные были подтверждены in vivo на мышах. Активацию Т-клеток стимулировали введением антител к CD3. При этом повышались продукция pro-IL-1β в макрофагах и провоспалительных моноцитах и число клеток-продуцентов. Введение антител мышам, дефицитным по гену IL-1β, не давало такого эффекта, то есть системное воспаление индуцируется именно за счет IL-1β.

Авторы подчеркивают, что говорить о разработке терапии аутоиммунных заболеваний на основе полученных результатов пока рано. Требуются дальнейшие доклинические исследования.

Источник

Jain A., et al. // T cells instruct myeloid cells to produce inflammasome-independent IL-1β and cause autoimmunity // Nature Immunology 21, 69 (2020); DOI: 10.1038/s41590-019-0559-y
Добавить в избранное

Вам будет интересно