Антагонист рецептора соматолиберина преодолевает устойчивость рака крови к доксорубицину

Традиционная схема лечения при остром миелоидном лейкозе (ОМЛ) включает химиотерапию, которая после выхода в ремиссию может быть заменена процедурой трансплантации стволовых клеток крови. Полный ответ на химиотерапию наблюдается у 60–85% пациентов в возрасте до 60 лет. Однако риск рецидива остается высоким в течение трех лет с момента постановки диагноза, что может быть обусловлено устойчивостью опухолевых клеток к лекарственным препаратам.

Группа, возглавляемая учеными из Университета Майами (США), заинтересовалась поиском альтернативных способов лечения ОМЛ, которые можно было бы использовать самостоятельно или в сочетании с химиотерапией при резистентном к лечению заболевании. Ранее исследователи продемонстрировали потенциал MIA-602 — антагониста рецептора соматолиберина (соматотропин-рилизинг-гормона, СРГ), препятствующего его связыванию с лигандами. Рецептор СРГ в клетках гипофиза обеспечивает высвобождение гормона соматотропина, в то время как в опухолях выполняет роль фактора роста. MIA-602 препятствовал размножению раковых клеток, включая невосприимчивые к транс-ретиноевой кислоте и триоксиду мышьяка перерожденные клетки крови, в составе изолированных клеточных линий или опухолей животных.

В новой работе ученые оценили действие MIA-602 в доклинических моделях ОМЛ. Опыты in vitro проводили на линиях K-562, KG-1A и U-937, которые получили путем культивирования опухолевых клеток пациентов с миелоидным лейкозом. Наряду с исходными (диким типом, ДТ), использовали клетки, резистентные к доксорубицину. Клетки обрабатывали доксорубицином и MIA-602 по отдельности и в комбинации, а затем измеряли их выживаемость. In vivo вызывали онкогенез у мышей путем пересадки устойчивых к доксорубицину клеток K-562. Грызунов разделили на две группы, одна из которых в течение 28 дней дважды в день получала MIA-602, а другая — контрольный раствор, после чего оценили размеры опухолей.

В предыдущей работе было подтверждено наличие рецептора СРГ в клетках K-562, KG-1A и U-937. Обработка MIA-602 значительно сократила число опухолевых клеток не только дикого типа, но и резистентных к доксорубицину в каждой линии. При этом эффект был сопоставим с обработкой клеток дикого типа доксорубицином. Ответ на введение MIA-602, как и доксорубицина, различался среди трех линий, что, по мнению ученых, могло отражать вариацию среди пациентов. Наиболее сильную реакцию отметили у линии K-562, в которой после введения антагониста рецептора соматолиберина погибло около 80% клеток с разной чувствительностью к доксорубицину.

Во всех линиях при совместной обработке MIA-602 и доксорубицином наблюдали устойчивое снижение выживаемости клеток, которое было выражено ярче, чем при введении препаратов в отдельности. Авторы предположили, что MIA-602 подавляет размножение опухолевых клеток иначе, чем доксорубицин. Согласно литературным данным, MIA-602 может снижать уровень фактора транскрипции NF-κB и β-катенина, стимулировать сигнальные пути апоптоза или модулировать воспалительные реакции с участием цитокинов.

В мышиной модели ОМЛ введение MIA-602 замедлило рост опухоли. Так, у грызунов, получавших антагонист рецептора СРГ, новообразование увеличилось в среднем до 629 мм³ за 28 дней, в то время как у контрольных животных — до 1114 мм³. Ранее исследователи получили схожие результаты на животной модели трижды негативного рака молочной железы с устойчивостью к доксорубицину. У мышей, получавших MIA-602, выявили более низкие уровни экспрессии гена рецептора СРГ, а также MDR1 и NANOG, вовлеченных в развитие невосприимчивости к препаратам.

Результаты новой и предыдущих работ, по мнению авторов, указывают на терапевтический потенциал MIA-602, антагониста рецептора соматолиберина, в отношении устойчивого к химиотерапии острого миелоидного лейкоза. Авторы планируют изучить, как изменяется активность генов в ответ на блокировку рецептора СРГ антагонистами в клеточных линиях ОМЛ, устойчивых к доксорубицину, а также как генетический подтип рака влияет на эти процессы.

Человеческие ILC2 вызывают гранзим-опосредованную клеточную гибель раковых клеток