Антибактериальные фаги повышают свою квалификацию при выращивании с бактерией-хозяином

Идея фаговой терапии возникла еще в первой половине прошлого века, однако по сей день медицинское применение фагов ограничено. Одна из причин — это способность бактерий быстро вырабатывать устойчивость к фагам. Однако проблема распространяющейся антибиотикорезистентности заставляет по-новому посмотреть на фаговую терапию. В новом исследовании, опубликованном в PNAS, описан метод коэволюционного обучения, или тренировки, фагов. Инкубация с бактерией-хозяином в течение месяца позволяет получить новые варианты фагов, которые эффективнее подавляют рост бактерий. Кроме того, устойчивость к таким вариантам развивается медленнее.

Ученые выбрали в качестве бактерии для коэволюции Escherichia coli B штамм REL606 и два разных штамма фага λ: «тренированный» λtrn, который в ходе естественной коэволюции с данной бактерией успел приобрести некоторые случайные мутации и может проникать в клетки при участии двух разных рецепторов, и «нетренированный» фаг λunt, который использует только один рецептор для проникновения в клетки. Поскольку λtrn использует два разных рецептора, ученые предположили, что бактерии будет сложнее приобрести резистентность к нему.

Авторы работы выращивали бактерии на чашках с тренированными или нетренированными фагами в течение 30 дней, отслеживая динамику популяций бактерии и фагов. Тренированный фаг подавлял рост бактерии быстрее и эффективнее, чем нетренированный, а устойчивость к нему развивалась существенно позже, чем к нетренированному. Кроме того, для полной резистентности к λunt бактерии было достаточно одной мутации. Мутации, дающие резистентность к тренированному фагу, возникали примерно в 100 раз реже и обеспечивали лишь частичную устойчивость. Основной причиной авторы считают способность тренированного фага проникать в бактерию через два разных рецептора. По их мнению, развитие у фагов способности к использованию разных рецепторов для проникновения в клетку может быть одним из направлений тренировки. Наконец, мутации, обеспечивающие резистентность к λtrn, имеют бо̀льшую стоимость для бактерии (у бактерии сильнее снижается общая приспособленность), чем мутации, которые защищают от λunt.

В ходе эксперимента в определенный момент появлялись бактерии, устойчивые к тренированному фагу. Во всех проанализированных популяциях в то же самое время появлялся новый вариант тренированного фага λtrn+, который эффективно подавлял рост не только бактерий, приобретших устойчивость к исходному фагу, но и бактерий, не имеющих ее. В то же время появившиеся в ходе коэволюции λunt+ фаги были эффективны против бактерий, развивших устойчивость к исходному фагу, но не против исходных бактерий. Таким образом, коэволюционную тренировку фагов можно считать хорошим способом развития фаговой терапии.